姚焰：起搏器术后心房颤动现状分析

踏**痕

一、起搏器术后心房颤动的流行病学
    房颤和需要永久起搏器治疗的窦房结疾病都是老年性疾病，发病率随年龄的增长而增加。早期资料显示[1]，起搏器术后房颤的年发生率至少为5％，慢性持续性房颤的年发生率为3％左右，房颤平均累积发生率高达30％～40％，慢性房颤平均累积发生率约20％，显著高于无起搏器人群。几个大型临床试验报道的起搏器术后房颤发生率因入选人群、起搏模式以及终点定义不同而有差异。老年人选择性起搏试验（PASE）[2]中入选407例65岁以上老年患者，平均随访18个月，房颤发生率18％。病窦起搏模式选择试验（mode selection trial in sinus node dysfunction，MOST）入选了2010例窦房结疾病患者，在植入起搏器前、术后3个月和12个月的随访评价分析显示，起搏器植入当年房颤发生率为15.8％，其中10.2％在起搏器植入3个月内发生，7.9％在起搏器植入3个月至12个月内发生房颤[3]。SAVE-PACE研究[4]是首个评价双腔起搏器最小化心室起搏功能的前瞻性多中心临床研究，入选1065例病窦综合征患者，随访1.7±1.0年房颤发生率为10.3％。DANPACE研究[5]是丹麦一项多中心随机研究，共纳入1415例QRS间期正常、首次植入永久起搏器的病窦综合征患者，随访5.4±2.6年共有364例患者（25.7％）发生阵发性房颤，155例（10.95％）患者发生慢性持续性房颤。英国起搏和心血管事件试验（UKPACE）[6]对70岁以上老年房室阻滞患者植入单腔或双腔起搏器后随访3年，总的房颤发生率约8.7％。
二、起搏模式和起搏部位的选择对起搏器术后心房颤动的影响
    目前起搏模式主要有单腔心房起搏（AAI）、单腔心室起搏（VVI）和双腔起搏（DDD）。传统的心房起搏部位是右心耳，右心室心尖部是传统心室起搏部位，具有可行性强、稳定性高等优点。过去许多临床研究评价了不同起搏模式及起搏部位对术后房颤发病的影响。
    1. 心房起搏部位和抗房颤起搏
    心房起搏部位能否减少起搏器术后房颤负荷目前仍有争议。早期少数研究[7～9]比较了低位房间隔和右心耳起搏对术后房颤发生时间和比例的影响，发现低位房间隔起搏对于起搏器植入前有阵发性房颤病史或存在双房间传导延迟或阻滞的患者可能获益，但这些研究样本量小、随访时间短。根据房颤发生机制，大多起搏器发展了多种心房超速起搏抑制房性早搏预防房颤程序，即抗房颤起搏治疗。有许多随访时间短的小样本临床试验评价超速抑制抗房颤治疗预防持续性房颤的效果，总体研究结果不理想。近期ASSERT研究[10]入选了2580例无房颤病史的起搏患者，进行了2.5年的长期随访，发现心房超速抑制程序不能减少房颤的负荷量。Lau CP等[11]进行的多中心随机对照SAFE研究，评价房间隔起搏和心房超速起搏抗房颤功能对持续性房颤的预防作用，入选385例有阵发性房颤病史病窦患者，主要研究终点是持续性房颤（房颤持续超过7天或需要转复），随访3.1年后发现持续性房颤发生率25.8％（年发生率8.3％），而右房间隔部起搏和心房超速抑制程序不具有减少持续性房颤的作用。
    2. 房室同步起搏与起搏器术后房颤
    房室同步起搏是多年来公认的非常重要的预防房颤的起搏模式。早在1994年[12]就有随机对照临床试验比较了VVI和AAI起搏模式对病窦患者术后发生房颤的影响，随访平均5.5年时发现AAI起搏模式保持房室同步可以降低46％房颤负荷。随后有研究[13]报道了类似的结果，即对无房颤病史的病窦患者，保持房室同步的AAI/DDD起搏模式与VVI比较可显著减少房颤的发生。但是上述研究样本量较小。随后多个大样本多中心临床试验的结果值得注意：PASE研究[2]中VVIR组房颤发生率略高于DDDR组（28％ vs.16％，P＝0.08），经Cox分析校正其他临床因素后，VVI起搏模式增加术后房颤发生危险2.6倍，病窦亚组分析中显示DDDR组有轻度的减少房颤的优势。CTOPP[14]研究入选了2568例患者随机分入AAIR/DDDR组或VVIR组，结果显示房室同步起搏降低18％的房颤发生率（5.3％ vs. 6.6％，P＝0.05）。MOST研究[3]中2010例病窦患者随机到DDDR组和VVIR组，DDDR组房颤发生率（21％）略低于VVIR组（24％）。UK-PACE研究[6]中入选2021例房室传导阻滞患者，随访3年VVIR组和DDDR组房颤的发生率无显著差异（3.0％vs.2.8％，P＝0.74）。综合上述临床试验的荟萃分析[15]结果进一步证实房室顺序起搏（AAI/DDD）与单腔心室（VVI）起搏比较可显著降低20％的房颤负荷（HR：0.80；95％CI：0.72～0.89），同时降低19％的脑卒中风险（HR：0.81；95％CI：0.67～0.99）。
    3. 右室心尖部起搏与起搏器术后房颤
    频繁右心室心尖部起搏可增加左心功能不全和房颤危险的概念已被广为认可。MOST研究的一个回顾性分析[16]提示，DDDR起搏模式组心室起搏比例每增加1％，房颤发生危险增加1％。随后的SAVE-PACE研究[4]比较了右心室高比例起搏和最小化右心室起搏对房颤的影响，1065例病窦患者随机进入最小化右心室起搏DDDR组和固定短AV间期的DDDR组,短AV间期DDDR组心室起搏比例高达99％，最小化心室起搏组心室起搏比例只有9％，房颤发生风险显著降低于短AV间期DDDR组（12.7％ vs.7.9％，P＝0.004）。上述研究都证实了高比例心室起搏增加房颤发病危险，应尽量避免心室起搏，但是上述研究都无推荐AAIR起搏的资料。
    早期丹麦Nielsen JC等[17]进行的一个小样本随机对照研究，比较了AAIR，DDDR短AV间期和DDDR长AV间期三个起搏模式组共177例患者，随访平均2.9年后，短AV间期DDDR组心室起搏比例90％，长AV间期DDDR组心室起搏比例17％，结果显示AAIR组房颤发生率显著低于两个DDDR组（7.4％ vs. 17.5％ vs. 23.3％，P＝0.03）。该研究样本量虽小但结论很明确，结合MOST、SAVE-PACE等研究结果，AAI起搏模式在预防房颤方面优于DDDR和VVIR起搏模式已成为普遍接受的观念。但是近年的DANPACE研究[5]结果推翻了这个观念。DANPACE研究中，1415例病窦患者随机分入AAIR起搏模式组（707例）和DDDR起搏模式组（708例），随访5.4±2.6年，发现AAIR组阵发性房颤201例（28.4％）显著高于DDDR组的163例（23％）（P＝0.024）。校正其他临床因素后AAIR增加27％的阵发性房颤危险（HR：1.27，95％CI：1.03～1.56），慢性房颤的发生率在两组间无显著差异。DANPACE的研究结果与AAIR起搏时较长的AV延迟有关，尤其是基线长PQ间期显著增加AAIR模式下房颤发生危险[18]。而DDDR组的平均AV间期为225 ms，平均心室起搏比例为65％，心室起搏比例与房颤发生的时间无相关性，DDDR组房颤的降低主要来自基线长PQ间期的患者。同样有荟萃分析结果显示，随着心室起搏比例和心房起搏比例升高，房颤的发生率都明显升高[19]。
    上述研究结果很难进行比较，其随访时间相同，AAIR起搏模式定义不同（单腔或双腔程控为AAI），心室起搏比例不同，终点定义不同，研究的年代不同，阵发性或持续性房颤的定义不同等。房室不同步和心室频繁起搏究竟哪一个对起搏器术后房颤的影响更大？对于这个问题，目前仍没有研究清楚。DANPACE的研究结果似乎强调房室同步更为重要。另外右心室间隔部起搏或右心室多部位起搏，可改善心室不同步保护左室收缩功能，可能也具有预防心房重构的作用。但目前尚无随机对照研究提示选择心室起搏位置或右心室多部位起搏对房颤的影响。
三、起搏与心房颤动的病理生理机制
    心房、心室起搏和房室电、机械耦联的改变都会导致心房血流动力学的改变。起搏还会造成电重构、改变离子通道的表达和功能，从而诱发心律失常。起搏诱发的电重构可使阵发性房颤早期复发，或促使其进展为持续性房颤。无论是短期心房电活动和血流动力学改变，还是长期心房电重构和结构重构都可促进房颤的启动和持续。
    理论上房间隔部位起搏可缩短心房激动时间，预防心房重构减少房颤发生。心房超速起搏可通过超速抑制房性早搏、抑制自发的局灶颤动、阻止短长心房激动环，缩短或减少心房复极的不一致性等预防房颤的发生。但临床研究结果并不支持[10,11]。房室失同步可造成的二尖瓣返流和心房压升高。AV间期较短时二尖瓣提早关闭，减少心室充盈，左心房压力增加。AV间期过长时早期心房收缩减弱了对心室充盈的贡献，导致舒张期二尖瓣返流。而室房间期过短也导致心房收缩接近将要关闭的房室瓣膜，导致心房压力增加和肺静脉扩张，促进房颤的发生。右心室心尖部起搏时，心室激动分为早期和晚期激动区域从而发生心室失同步，造成左室收缩功能下降，二尖瓣返流、左房压力升高，促进心房重构和房颤。因此即便是房室同步起搏，频繁的右心室起搏也可导致心房压力升高，房颤发生率高。
四、起搏器术后心房颤动的预防措施
    对所有植入起搏器的患者，预防起搏器术后房颤需根据个体病情特点选择尽可能生理的起搏模式和程控间期，最大化起搏的益处，最小化起搏的不良作用。综合临床试验证据可以发现，对于预防起搏器术后房颤，保持房室同步最重要，避免频繁右室心尖部起搏次之。因此除了合并持续性房颤者选择VVI起搏模式，DDDR起搏模式优于任何单腔起搏模式（AAIR或VVIR）。为减少右室心尖部起搏应避免设置较短的AV间期，但不建议为最小化心室起搏设置过长的房室间期导致房室失同步（最好不超过220～240 ms）。对于长PR间期或可能发生房室传导阻滞的患者，尽量不要应用最小化心室起搏的程序如MVP或延长AV间期功能等。积极治疗控制可能诱发房颤的原发疾病如冠心病、心功能不全、高血压、糖尿病等对于预防起搏器术后房颤同样很重要。另外，已有的证据提示，选择性房间隔起搏和心房超速起搏无预防持续性房颤的效应，不建议常规使用。对于存在房间传导阻滞的病窦患者，可考虑选择低位房间隔或双房同步起搏预防持续性房颤。