Cancer cell：血小板可促进癌症转移

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　　近期，新肿瘤病灶机制的研究发现或将帮助研究人员开发出防止癌症扩散的新药物。相关论文于11月14日发表在国际顶级生物学期刊《细胞》（Cell）旗下的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。
　　癌细胞从原发性肿瘤处脱离转移需要得到其所在环境中其他细胞的帮助。大量的细胞均参与了这一过程，其中包括免疫细胞和形成结缔组织的细胞。此外，另一个重要“帮凶”就是血小板，这种血细胞的正常生理功能是促进止血和凝血。
　　然而多年以来科学家们对于血小板在癌症转移中发挥的具体作用却存在着一些争议。一些癌症生物学家们认为单个癌细胞在进入血管后，一般绝大多数会被机体的免疫细胞所消灭，借助于血小板凝集成团的癌细胞团则不容易被消灭，可通过上述途径穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶。而另一些学者则认为血小板在这一过程中可能发挥了更为积极的作用，因为血小板中包含大量的生长因子和细胞因子，这些因子均能**癌细胞的生长。这篇新文章中，Hynes和他的同事们证实血小板释放的化学信号可诱导肿瘤细胞变得更具侵袭性，种植性转移形成新病灶。
　　在癌细胞发生转移之前，它们通常会经历一种称为上皮间质转化(EMT)的转变。在这个转变的过程中，细胞会丧失彼此粘附的能力，开始迁离它的原发性病灶。文章的首作者，Hynes实验室的博士后Myriam Labelle发现在培养皿中与血小板获得了接触的癌细胞发生了EMT转变，在进一步分析转移细胞中的表达基因后，Labelle证实TGF-β靶向基因获得了激活。由于已知TGF-β具有促进EMT的作用，Labelle在随后的体外实验中验证了血小板中TGF-β对细胞转移的影响，研究结果表明血小板中TGF-β缺失可阻止癌细胞发生转移。
　　然而在更进一步的研究中，Labelle发现如果只是给予TGF-β，癌细胞并不会获得转移特性，这表明它们还需要来自血小板的其他信号。
　　Hynes指出血小板释放大量的化合物包括TGF-β还有其他粘附分子和生长因子，来促进伤口愈合。然而其中的任何一种化合物都不足以促使癌细胞转移。Labelle发现血小板与癌细胞间的直接物理接触是癌细胞获得转移性的必要因素。具体说来，当血小板与细胞发生相互接触时，它们以某种方式激活了调控免疫反应的NF-Kb信号。NF-Kb和TGF-β信号激活都是癌细胞转变发生的必要条件。
　　尽管癌细胞在初始**后获得了移动特性，Hynes 和Labelle发现它们仍然没有离开原始位点。Hynes认为癌细胞有可能还获得了来自血小板的其他助力，使细胞在进入血流后能够更易于穿过血管壁进入到新肿瘤位点。此外，白细胞也成为了Hynes的怀疑对象，目前Labelle正在开展实验解析它们的潜在功能，以及与血小板协同作用的机制。
　　深入了解肿瘤细胞转移的信号机制将帮助研究人员开发出阻断癌转移的有效药物。Labelle指出详细了解血小板的作用机制具有非常重要的意义，它有可能为开发出癌症转移治疗药物提供新的途径。
　　Direct Signaling between Platelets and Cancer Cells Induces an Epithelial-Mesenchymal-Like Transition and Promotes Metastasis
　　Myriam Labelle, Shahinoor Begum and Richard O. Hynes
　　Volume 20, Issue 5, 15 November 2011, Pages 576-590
　　doi:10.1016/j.ccr.2011.09.009 |
　　Summary
　　Interactions of cancer cells with the primary tumor microenvironment are important determinants of cancer progression toward metastasis but it is unknown whether additional prometastatic signals are provided during the intravascular transit to the site of metastasis. Here, we show that platelet-tumor cell interactions are sufficient to prime tumor cells for subsequent metastasis. Platelet-derived TGFβ and direct platelet-tumor cell contacts synergistically activate the TGFβ/Smad and NF-κB pathways in cancer cells, resulting in their transition to an invasive mesenchymal-like phenotype and enhanced metastasis in vivo. Inhibition of NF-κB signaling in cancer cells or ablation of TGFβ1 expression solely in platelets protects against lung metastasis in vivo. Thus, cancer cells rely on platelet-derived signals outside of the primary tumor for efficient metastasis.
　　Highlights
　　? Platelet-tumor cell contacts induce a mesenchymal-like metastatic phenotype ? Platelet-derived TGFβ1 is necessary but not sufficient for efficient metastasis ? NF-κB signaling is also necessary but not sufficient and synergizes with TGFβ ? Signals provided outside the primary tumor microenvironment promote metastasis