糖尿病领域重大突破 患者终将获益

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糖尿病领域重大突破 患者终将获益
David Sullivan教授 澳大利亚皇家内科医学院
专家论述 临床科研 作者:David Sullivan 来源:国际糖尿病  
内容概要：随着中国老龄化社会的加剧，糖尿病的患病率越来越高，尤其是广大的农村地区。如何预防糖尿病及其发症就显得尤为重要，FIELD研究设计的初始目的是评估降脂药物非诺贝特对血管事件的影响，其主要研究结果早在2005年就已经在《柳叶刀》上发表，之后又陆续发表了一些亚组分析结果。
随着中国老龄化社会的加剧，糖尿病的患病率越来越高，尤其是广大的农村地区。如何预防糖尿病及其发症就显得尤为重要，FIELD研究设计的初始目的是评估降脂药物非诺贝特对血管事件的影响，其主要研究结果早在2005年就已经在《柳叶刀》上发表，之后又陆续发表了一些亚组分析结果。最近的研究数据又揭示了非诺贝特一些意想不到的获益，即关于微血管病变和合并有代谢综合征患者的获益情况。
    FIELD研究纳入了9795例患者，随机分为安慰剂和非诺贝特组，该研究在澳大利亚、新西兰和芬兰的63个临床试验中心进行，持续5??7年。2005年就已经在《柳叶刀》上发表了非诺贝特调脂治疗对糖尿病患者心血管事件影响的研究结果，显示非诺贝特较安慰剂组可显著减少主要终点心血管事件和非致死性心肌梗死。除此之外，结果还显示非诺贝特可延缓糖尿病肾病进展减少非创伤性截肢术。2007年非诺贝特对于糖尿病并发症的临床试验结果——FIELD研究眼科结果在《柳叶刀》再次发表，结果更为明确地证实非诺贝特能够有效降低糖尿病眼病患者眼部病变需要激光治疗的发生率、减少黄斑水肿发生；尤其对于已存在糖尿病视网膜病变患者的效果更好，且非诺贝特这种获益在治疗早期已显现。
    合并代谢综合征的糖尿病患者心血管事件的获益最大
    非诺贝特可显著降低合并代谢综合征的糖尿病患者心血管事件风险，该研究结果发表于2009年《diabetes care》上，无代谢综合征、低HDL-C、甘油三酯 ≥1.7 mmol/L患者在基线时心血管事件的发生率分别为11.3%、15.1%和15.4%，但低HDL-C+TG≥2.3mmol/L患者，心血管事件的危险度则为17.8%。之所以选择TG≥2.3mmol/L而不是1.7mmol/L，是因为在以前的研究中发现2.3mmol/L是一个危险点，同时伴有HDL的降低，与安慰剂组相比，明显血脂异常（低HDL-C+TG≥
2.3mmol/L）患者的心血管事件发生率下降了27%，有显著统计学差异（绝对值减少4.3%，NNT＝23），即每治疗23个患者就可以避免一次心血管事件，效果非常显著，而且成本也较低，因此非诺贝特对于低HDL合并高TG组患者获益最大。非诺贝特对患者的益处与基础降糖药物的使用无相关性。此研究结果更进一步证实了非诺贝特的大血管益处。
    糖尿病导致的首次截肢: 获益随时间延长而增加
    2009年《柳叶刀》上再次发表了非诺贝特对糖尿病所导致的截肢的益处，总的来看，微血管病变的危险度降低了47%（表1），糖尿病导致的首次截肢的时间延长了36%，有统计学差异。由于中小动脉发生了问题所导致的微小截肢（踝关节以下）为微血管病变；大血管所导致的截肢（膝以下）为大血管病变。对于微小截肢降低的非常明显，但大血管没有显著统计学差异。由此可见，非诺贝特在截肢治疗方面的益处，最主要的是微血管的改善。
    在治疗糖尿病血脂异常方面，贝特类药物比他汀类药物更适合
    Stamler J 等的研究结果显示，糖尿病和非糖尿病患者相比，糖尿病患者在同样的死亡率的情况下需要更高的HDL水平和更低的甘油三酯（TG）水平。在他汀类的一些重要的研究（LIPID、HPS、C**S）中已经得出，降低总胆固醇和LDL可明显降低心血管病的死亡率。那么在治疗糖尿病血脂异常方面，贝特类药物是否比他汀类药物更适合？使用贝特类可以多大程度上降低心血管病的危险程度，2型糖尿病患者血脂异常不只是LDL的升高，还有TG升高及HDL降低，LDL中有一种小而密的LDL，它是一种致动脉粥样硬化的主要的颗粒，FIELD研究显示，贝特类药物对这三方面都有作用。他汀主要作用于LDL和总胆固醇，非诺贝特TG和HDL的升高，LDL轻度降低，与他汀不同的就是对这三方面都有作用（图1）。
    他汀和贝特都是治疗糖尿病以预防血管并发症的重要药物，但他汀只对大血管并发症有效，而非诺贝特则可以带来糖尿病患者大血管和微血管的双重获益。非诺贝特是仅有的显示改善糖尿病患者微血管并发症的调血脂药物，此结果意味着糖尿病治疗又一重大突破。
    总结
    大会主持诸骏仁教授指出，过去有很多血脂方面的研究，但大部分都是关于他汀的，贝特类的很少，他汀主要作用于大血管，但是微血管的问题贝特解决的很好，这是糖尿病领域的一个突破，是很大的进步，从此我们有一个手段治疗糖尿病的微血管疾病，下面谈一些具体问题。
    指南中强调，糖尿病要首先使用他汀治疗，原因就是他汀药物的循证证据较充分。我们不妨在药物选择中看一下患者的血脂图，如果患者LDL较高，那么就需使用他汀将其降到目标值，如果患者为低HDL和高TG，那么单靠他汀就很难起到理想的效果，我们就需要采用贝特进行治疗，也可以两种药物联合使用，今天我们也讨论了两者联合应用的问题，根据FIELD研究结果显示，他汀和新剂型非诺贝特联用的安全性很好。今天大家提到了很多机制方面的问题，但是很多情况下，机制不一定马上就能搞清楚，只能是先有发现，然后才能探讨机制。我相信今天的话题不仅心血管领域关注，而且也是糖尿病领域所关注的。
《国际糖尿病》：请您谈谈FIELD研究的临床价值？
David Sullivan教授：当研究首次发表时，FIELD研究的价值在于非诺贝特的心血管益处，在研究的过程中，我们发现非诺贝特的微血管保护作用更显著，可以减少截肢、视网膜病变、激光治疗需求，同时还有肾脏保护作用。我们将对研究结果进一步分析，尽可能对其作用机制进行解释。FIELD的研究结果非常令人兴奋，预测在将来的糖尿病治疗领域，非诺贝特将起到举足轻重的作用，我们鼓励大家进行研究以帮助我们进一步了解非诺贝特的获益人群。   
    《国际糖尿病》：您给临床医生的建议是什么？
     David Sullivan教授：当患者被确诊为糖尿病时，首先想到的就是服用他汀以预防心血管事件，但是FIELD研究显示，如果能够提高患者的HDL，那么将会更好地改善血脂状况，如能将非诺贝特和他汀联合使用，将会带来更大的临床获益。
   《国际糖尿病》：哪些患者适合使用非诺贝特进行治疗？
    David Sullivan教授：至今还未发现非诺贝特不适宜的人群。对于已有视网膜病变的患者，应该使用非诺贝特治疗。对于有严重肾功能不全的患者，使用非诺贝特需要减量。
   《国际糖尿病》：与他汀类药物相比，您认为非诺贝特在糖尿病调脂治疗方面的作用如何？
     David Sullivan教授：他汀主要降低患者的LDL，但是对于糖尿病患者而言，这并不是最大的问题。非诺贝特能降低TG，提***DL水平，这解决的才是糖尿病患者所面临的普遍问题。

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