高血糖的“代谢记忆”

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高血糖的“代谢记忆”
中山大学附属第一医院 作者：方冬虹　李延兵
关键词：代谢记忆　糖尿病　方冬虹
　　目前，全球糖尿病患病率不断增加，糖尿病已成为危害人类健康的第三大慢性非传染性疾病，其慢性并发症是致盲、致残、致死的主要原因。如何预防及治疗糖尿病及其并发症是医学界责无旁贷的首要任务之一。大型临床随机试验显示，早期强化血糖控制可降低糖尿病并发症发生率，包括微血管病变和大血管病变，而糖尿病患者若长期处于高血糖状态后，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症，这种现象称为“代谢记忆(metabolic memory)”。
　　A “代谢记忆”与糖尿病并发症
　　具里程碑意义的糖尿病控制和并发症试验(DCCT)比较了强化胰岛素治疗(使用胰岛素泵，或者每日注射3次或3次以上胰岛素)和传统治疗方法(每日注射1或2次胰岛素)对1型糖尿病患者慢性并发症发生发展的影响。主要结果显示:与传统治疗比较，强化治疗使总体糖化血红蛋白(HbAlc)水平下降约2%(9%对7%)，使糖尿病视网膜病变进展率降低76%，微量白蛋白尿发生率降低39%，白蛋白尿发生率降低54%，临床神经病变发生率降低60%，表明血糖控制可减少糖尿病微血管并发症。
　　在1441例完成DCCT试验的患者中，93%参与了糖尿病干预和并发症流行病学研究(EDIC)。截至2003年，在为期10年的随访中，先前强化治疗组的微量白蛋白尿和临床白蛋白尿发生率分别比传统治疗组降低了59%和84%。长期随访结果表明，先前强化治疗组的视网膜病变、蛋白尿、高血压、神经病变和心血管事件的发生率均低于传统治疗组，这种差异并不能归因于在DCCT试验中两组的血糖值不同，因为在EDIC随访的第5年，两组的HbAlc水平已没有明显差异了(8.1%和8.2%)，因此，高血糖存在“代谢记忆”现象可能与先前传统治疗组平均推迟了6.5年才开始强化治疗有关。EDIC研究首次指出，先前强化治疗组比传统治疗组能获得不随HbAlc水平变化的持久益处。
　　英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及其后续研究也得出了类似结论。所有参加UKPDS强化治疗的2型糖尿病患者根据初诊时的空腹血糖(FPG)水平被分为低FPG组(<7.8mmol/L)，中等FPG组(≥7.8 mmol/L，<10.0 mmol/L)和高FPG组(≥10.0mmol/L)。结果显示，低FPG组和中等FPG组的糖尿病相关死亡率、全因死亡率、周围血管病变和微血管并发症发生率均低于高FPG组，此外，低FPG组心肌梗死并发症发生率也低于高FPG组，即使随着病情发展两组患者血糖值升高率相同也是如此。根据推测，低FPG组和中等FPG组患者确诊时间比高FPG组早2~5年，其开始治疗时间也相应提前，因此，2型糖尿病患者同样存在“代谢记忆”效应，早期开始血糖控制也有长久益处。
　　B “代谢记忆”的机制
　　虽然长期高血糖对糖尿病微血管病变发展的影响已十分明确，但其机制尚未明确。Ihnat MA和CerielloA等提出以下假说:细胞内高血糖诱导线粒体过量产生超氧化物，这是糖尿病并发症发病机制的第一步也是最重要的一步，随后激活多元醇通路和氨基己糖通路，晚期糖基化终末产物(AGE)形成增多，蛋白激酶C和核因子-γB(NF-γB)被激活。在高血糖环境中线粒体蛋白糖基化，诱导线粒体产生过量超负氧离子。在这种情况下，即使高血糖得到纠正，糖化的线粒体继续产生过量超负氧离子，活化上述与糖尿病并发症发生有关的通路，限制超氧化物的产生可以抑制上述通路也证实了该假说。因此，线粒体在“代谢记忆”效应中可能具有重要作用，而这个假说可能是导致“代谢记忆”现象的原因。
　　氧化应激和***应激(nitrative stress)与“代谢记忆”
　　体外实验表明，氧化应激可能与“代谢记忆”效应有关。人的脐静脉内皮细胞在高糖环境中培养14天后在正常葡萄糖水平下培养7天，自由基和还原型辅酶Ⅰ(Ⅱ)氧化酶大量产生的现象在正常葡萄糖环境下仍持续。体内试验也得到类似结论，初发糖尿病鼠在血糖得到控制后，氧化应激和一氧化氮(NO)的水平与正常小鼠相似，但病程6个月的糖尿病鼠才开始控制血糖，则其水平明显高于正常小鼠。
　　***应激，尤其是高度活性的氧化剂过氧化亚硝酸盐在糖尿病和糖尿病并发症的发病机制中起重要作用10。糖尿病鼠在持续6个月的较差血糖控制(GHbA1c>12.0%)后才开始6个月的良好血糖控制(GHbA1c在6.0%左右)，视网膜过氧化亚硝酸盐浓度没有降低，清除线粒体过氧化物的酶MnSOD的活性仍然受到抑制。因此，即使在改善血糖后糖尿病鼠视网膜病变仍然无法逆转可能与过氧化亚硝酸盐的积累有关。过氧化亚硝酸盐与糖尿病心血管、视网膜、肾脏14和神经并发症发生均有密切关系。目前认为其可能机制是过氧化亚硝酸盐过度激活多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)，PARP通过抑制磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)活性激活上述与糖尿病血管并发症相关的3条重要通路，包括氨基己糖通路，AGE形成增多，蛋白激酶C激活，损害血管内皮细胞功能。
　　晚期糖基化终末产物与“代谢记忆”
　　AGE是由葡萄糖和蛋白、脂质与核酸通过非酶促作用产生的。AGE聚积于糖尿病并发症的靶器官如肾脏、视网膜、周围神经，而且2型糖尿病和冠心病患者血清AGE水平也升高。非糖尿病动物模型输注AGE-白蛋白复合物后，出现与糖尿病微血管病变类似的改变，如肾小球基底膜和基质增厚、胶原Ⅳ和转化生长因子(TGF)β表达增多、视网膜血管基底膜增厚，最终破坏视网膜血管屏障。临床研究表明，糖尿病患者摄入高浓度AGE饮食促进炎症介质产生，导致组织受损。而用AGE抑制剂治疗糖尿病小鼠显著减少病理学变化和TGF-β1及胶原蛋白Ⅳ的过表达。
　　AGE与细胞外基质和基底膜的分子相互交联，或者通过与其受体[晚期糖基化终末产物受体(RAGE)]结合，诱导相关的长寿命蛋白如胶原蛋白糖基化，影响糖尿病大血管和微血管并发症的发生。
　　AGE、氧化应激和***应激在糖尿病并发症发病机制中的作用是不能决然分开的。在糖尿病患者过度的氧化应激归因于自由活性氧簇的过分增多，其次是氧化底物(葡萄糖、非饱和脂肪和糖化蛋白)的增多，葡萄糖自身氧化的增强和抗氧化能力的下降，AGE形成增多是氧化应激和***应激作用通路之一，AGE抑制NO活性，增强氧化应激。三者相互作用，共同影响糖尿病并发症的发生。
　　C 治疗与展望
　　“代谢记忆”现象表明早期强化治疗控制血糖于正常水平的重要性。体外实验已证实格列齐特能减轻早期高糖水平所产生的细胞高糖记忆，但目前仍没有体内试验证据。目前更多是使用胰岛素达到强化治疗的效果。1型糖尿病是由各种原因引起的β细胞严重不足造成的，早期强化胰岛素治疗对1型糖尿病的益处已经得到认可。但是，早期强化胰岛素治疗在2型糖尿病治疗中的作用仍有争议。
　　2型糖尿病患者在确诊时，其胰岛功能低于正常的50%，且随着病情进展胰岛功能呈进行性破坏。但是，β细胞功能受损的过程又是可逆的，β细胞的数量也可能如此，尤其是在疾病的早期阶段，此时可能还没超越这种可逆性的界限，若代谢异常进展到出现不可逆的细胞功能破坏时则难以逆转。因此，除如前所述早期强化治疗是减少糖尿病慢性血管并发症的有利时机外，早期强化血糖控制还可能更有效挽救残存β细胞功能，逆转或延缓糖尿病病情进展31。而迄今为止，胰岛素是最有效、作用最持久的降糖药物，还可抑制脂肪分解，最大程度减轻糖毒性和脂毒性作用，兼具有抗炎作用，降低2型糖尿病患者冠心病发生率32。研究发现，经过2周持续皮下胰岛素输注治疗后，126例新近诊断的2型糖尿病患者(FPG>11.1
mmol/L)第3、6、12和24个月的无药缓解率分别达72.6%、67.0%、47.1%和42.3%，这些患者胰岛β细胞功能明显改善，部分患者还恢复了第一时相胰岛素分泌，表明2型糖尿病患者早期胰岛素强化治疗可显著改善胰岛β细胞功能，延缓疾病进展。
　　随着“代谢记忆”的机制被揭示，降低患者AGE、氧化应激和***应激水平成为糖尿病及其并发症治疗中除良好血糖控制外的另一重要目标。体外实验和(或)动物实验已证实，各种作用机制不同的降低AGE的药物可以减少蛋白尿的发生，阻止糖尿病微血管并发症进展，如抑制AGE形成的氨基胍和OPB-919，AGE与细胞外基质分子交联抑制剂PTB和ALT-711，RAGE内源性拮抗剂，其中部分药物还有降低TGF-β、VEGF和胶原蛋白过度表达和减少氧化应激的作用。抗氧化剂α-硫辛酸可以改善内皮细胞功能，显著降低氧化应激水平。
　　在显性高血糖发生之前，机体内的部分细胞(例如内皮细胞)已经烙上了糖尿病微血管和大血管并发症发生的印记。即使高血糖得到纠正后，长期高血糖对靶器官造成的损害仍持续存在。因此，早期强化血糖控制至关重要，此外，降低糖尿病患者AGE、氧化应激和***应激水平对阻止糖尿病并发症的进展可能也起重要作用。

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