心血管疾病血糖管理发展历程

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胡大一教授谈：心血管疾病血糖管理发展历程
北京大学人民医院 作者：胡大一　

关键词：胡大一 高血糖 OGTT 糖代谢异常 餐后血糖 糖尿病
编者按：近年来，心血管疾病和糖尿病之间的密切关系已经得到了越来越广泛的重视。从关注心血管疾病患者高发高血糖现象，在冠心病患者规范查OGTT，到对心血管疾病患者高血糖的干预和管理，心血管疾病的血糖管理已经经历了近十年的发展历程。北京大学人民医院的胡大一教授介绍了这一历程。

      近年来，心血管疾病和糖尿病之间的密切关系已经得到了越来越广泛的重视。糖尿病患者是发生心血管疾病的高危人群，心血管疾病亦是2型糖尿病患者的主要死因。事实上，大血管病变的进程往往早在糖尿病发生前期就已经开始，而且有相当多的患者是先发生心血管疾病之后才发现糖代谢异常，直至发生糖尿病。从关注心血管疾病患者高发高血糖现象，在冠心病患者规范查OGTT，到对心血管疾病患者高血糖的干预和管理，心血管疾病的血糖管理已经经历了近十年的发展历程。
      一、糖尿病的危害日益受到心血管病学界的重视
      1998年，《新英格兰医学杂志》发表了芬兰East-West研究，提示在为期7年的随访时间里，糖尿病患者的预后与有心肌梗死史的患者相当。在为期7年的随访时间里，确诊为糖尿病患者的预后与有心肌梗死（MI）史的患者相当。无MI史的糖尿病患者未来8～l0年发生MI的危险高达20%，约等同于已患MI患者再发MI的危险。而已患MI的糖尿病患者未来再发MI的危险超过40% 。1999年，美国心脏学会（AHA）《糖尿病与心血管疾病指南》明确提出：“糖尿病是心血管疾病”的新概念。2002年，美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III (NCEP-ATP III)中将糖尿病列为冠心病的等危症，正是基于这一研究。2005年4月，芬兰Kupio大学Makku Laakso作为这一研究的主要研究者之一，来华讲学时，带来了East-West研究为期18年的进一步随访结果。值得关注的是，这一结果与此前发表的结果惊人一致 。
      二、全球心血管疾病患者合并高血糖现状
      2002年发表的GAMI研究首次证实，急性心肌梗死（AMI）患者中大约2/3存在持续性高血糖。在GAMI研究中，AMI患者分别在出院时、出院3个月和12个月时接受OGTT检测。结果表明，高血糖人群的比例一直维持在“2/3”(分别占总人数的67%、66%和65%)。这说明，AMI时诊断的高血糖中，有相当比例是由于代谢紊乱引起的持续性高血糖，并非单纯由于应激状态引起的一过性高血糖 。
      2004年欧洲心脏调查数据发表，结果显示全部人群中大约3/4（75%）患者存在高血糖，已知糖尿病患者比例为45%，而2006年中国心脏调查结果也显示在这些住院的CHD患者中糖尿病的患病率达52.9%(其中新诊断706例，609例通过OGTT诊断)，IGR为24.0%，糖代谢异常总患病率为76.9%，且急症入院与择期入院者情况大致相同；若不进行OGTT仅依靠检测空腹血糖，将有87.4%的IGR患者和80.5%糖尿病患者被漏诊 。在中国尽管CHD发病率及CHD合并糖尿病的比例低于西方，但CHD人群中高血糖状态已与西方人相当 。这些结果均说明，糖代谢异常在CHD患者中普遍存在。
　　三、心血管疾病血糖管理方针
      2006年，中国医师协会心血管专科医师分会发表的《冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识》作为全球首个心血管疾病患者的高血糖诊治指导依据成功推出。共识在循证医学的指导下，提出了冠心病合并高血糖患者血糖检查方法、筛查步骤和处理原则。其中对稳定型冠心病患者和急性冠状动脉综合征患者分别提出了不同的处理建议。对提高广大的临床医生提高心血管疾病血糖管理水平起到了积极推动作用。重视冠心病患者中常见的血糖异常，及早发现同时存在冠心病和高血糖的患者这一极高危人群，不仅仅有益于及时控制血糖，而且促使强化他汀降胆固醇和更严格控制血压。
      2006年，美国心脏协会/糖尿病协会声明：呼吁对包括空腹/餐后高血糖、超重/肥胖、血压升高、血脂异常等糖尿病和心血管病的所有危险因素进行全面评估。
      2007年，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合发布新的糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南，高血糖合并心血管疾病的诊治得到全球广泛关注。指南再次论述了糖尿病与心血管疾病的密切关系，并强调了预防和控制糖尿病对预防心血管疾病的重要意义 。
      2007年，IDF餐后血糖指南发布，明确了餐后血糖对心血管的危害，及餐后血糖控制的重要性，指出针对餐后高血糖的治疗能降低血管事件。并对餐后血糖控制的有效策略提供了较为详细的推荐，对临床实践具有很大的指导意义 。
      四、心血管疾病血糖管理循证之路
      1. IGT干预研究
      已发表的IGT干预研究更多地是集中在降低2型糖尿病发病预防方面，如瑞典Malmo研究、中国大庆研究、芬兰DPS研究、美国DPP研究、中国多中心研究和多国STOP－NIDDM研究等，观察干预IGT降低心血管事件发病危险的证据仅有多国STOP－NIDDM研究。
      STOP-NIDDM是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，1429例IGT患者随机接受安慰剂或阿卡波糖（100 mg tid）治疗3年，然后所有患者接受3个月的安慰剂清洗方结束研究。研究的主要终点是观察阿卡波糖能否延缓或预防IGT患者发展至2型糖尿病，次要终点是评价阿卡波糖对严重心血管事件和高血压的作用。虽然心血管事件不是研究的主要终点，结果提示，与安慰剂相比，阿卡波糖使任何心血管事件的发生率减少49%，其中对心肌梗死的降低更显著。阿卡波糖组患者不仅新发高血压的发生率显著下降（相对风险降低34%，绝对风险降低5.3%），而且血压的总体水平也明显低于安慰剂组。颈动脉内膜中层厚度（IMT）是动脉粥样硬化的筛查指标，阿卡波糖治疗后，患者IMT的增厚明显低于安慰剂组。以上结果提示，阿卡波糖可能具有一定的心血管保护作用 。
      DPP研究共纳入3234例IGT个体，随机接受强化生活方式干预、二甲双胍或安慰剂治疗，每年评估患者的血压、血脂和心电图改变，及心血管事件的发生情况。结果显示，与二甲双胍和安慰剂组相比，强化生活方式干预可以显著改善患者的心血管危险因素。虽然3年随访结束后，各组间心血管事件的发生率无显著差异，但危险因素的改善提示，延长干预时间或许会降低心血管事件的发生率 。
      2. 糖尿病干预研究
      英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是针对2型糖尿病患者的里程碑式研究。UKPDS 34是针对合并超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患者进行的研究，共纳入1704例患者。随访10.7年的结果显示，二甲双胍强化治疗组（终点HbA1c 7.4%）与传统治疗组（终点HbA1c 8.0%）相比，糖尿病相关终点事件、糖尿病相关死亡和全因死亡的危险均显著降低 。UKPDS 35流行病学观察性研究亦提示，反应平均血糖的指标——HbA1c每降低1%，糖尿病相关死亡就降低21%，心肌梗死降低14% 。
      DIGAMI－1（糖尿病合并急性心梗患者强化胰岛素治疗）研究将620例糖尿病合并急性心肌梗死患者随机分成２组，１组给予葡萄糖－胰岛素静脉输注＋多剂量胰岛素治疗；另１组给予常规降糖处理。结果显示，前者１年后死亡率显著降低28%（HbA1c值分别为7.1%和7.9%）。DIGAMI－1研究结果表明，胰岛素强化治疗可改善糖尿病合并急性心肌梗死患者的长期预后 。
      MeRIA7研究是一项在2型糖尿病患者中观察血糖干预对心血管事件影响的荟萃分析。在此项荟萃分析中，研究者规定所有入组试验必须是双盲、随机、安慰剂对照研究；主要研究药物是阿卡波糖，不包括其他-糖苷酶抑制剂；为保证结果的可靠性，入选的研究必须包括至少50例2型糖尿病患者，治疗时间不得低于1年。7项研究纳入MeRIA7荟萃分析，共包含了2180例糖尿病患者，平均观察时间超过400天。分析显示，阿卡波糖显著降低任何心血管事件的发生率35%，其中心肌梗死的减少最显著，其他心血管事件的降低虽未达统计学差异，但有减少的趋势。另外，阿卡波糖对血糖、血脂和血压的改善作用显著，与安慰剂相比，阿卡波糖显著降低HbA1c、空腹和餐后血糖、甘油三酯和收缩压水平 。
      在2005年EASD年会上报告的PROactive研究探讨了噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病患者大血管并发症二级预防的效果。HbA1C≥6.5%、已发生1次以上心血管事件的糖尿病患者在维持原有治疗不变的情况下，随机接受吡格列酮（PIO）或安慰剂（PL）治疗。按3年时间估测一级终点包括：所有原因死亡、非致死性心梗、卒中、踝以上截肢、急性冠状动脉综合征、冠脉旁路移植术及经皮冠状动脉介入治疗、下肢血管重建。其发生率PIO组为21.0%，PL组为23.5%，P=0.0951，无统计学差异。按3年估测主要二级终点包括所有原因死亡、非致死性心肌梗死及卒中。其发生率PIO组为12.3%，PL组为14.4%，P=0.0273，有统计学差异。说明对已有心血管疾病的糖尿病患者应用吡格列酮对心血管事件仍有一定减少 。
      2005年底发表在《新英格兰医学杂志》上的DCCT试验共纳入1441例患者，随机接受强化血糖控制或常规治疗，平均治疗时间为6.5年，平均随访17年。强化治疗组中的31例患者发生了46次心血管事件，而常规治疗组中的52例患者发生了98次心血管事件。强化治疗组的心血管事件发生危险下降42%，发生非致死性心梗、卒中和死亡的危险性下降57%，提示积极降糖可能减少大血管事件的发生 。
      2008年，ACE（Acarbose Cardiovascular Evaluation）研究在中国启动，即将拉开进一步证实阿卡波糖心血管受益的新篇章。该研究是一项随机双盲安慰剂对照试验，主要在中国大陆进行，将纳入来自150个专科中心约7500位患者。预计18个月完成患者入选工作。随访期不少于4年，试验结果可望于2013年获得。试验顾问组成员包括来自世界各国的心脏病、糖尿病和流行病学专家。研究对象为伴稳定冠心病的50岁以上的IGT患者，随机分为2组，分别接受阿卡波糖和安慰剂治疗。研究终点包括心血管疾病导致的死亡、心脏停搏、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性卒中。ACE研究的目的是评价阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未来心血管事件风险的影响，对确立血糖管理在心血管疾病二级预防中的重要地位具有重要意义。该研究将有助于改进世界范围内心血管疾病的血糖管理。
      ACE研究联合主席，英国牛津大学的Rury Holman 教授认为：“如果ACE研究的结果具有临床意义，它将影响全世界范围的心血管疾病和糖尿病前期治疗”

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