【推荐】强化降脂,防止冠心病(胡大一)

j****4

强化降脂,防止冠心病
北京大学人民医院 作者：胡大一　 2006-5-9 10:23:44 心血管网
    冠心病是目前人类健康面临的重大挑战。人们已经认识到，在众多冠心病危险因素中，胆固醇是最重要的致病性因素，降低胆固醇业已成为现代冠心病防止的重要方面。随着循证医学的不断发展，调脂治疗的理论也在不断深入发展和演变之中。
    降低胆固醇是调脂治疗的主旋律，而近年来强化降脂理论的提出进一步推动了调脂治疗的发展。顾名思义，强化降脂需要更大力度地降低脂质，即相对于一般降脂而言，更为积极地降脂治疗，强调达到目标值或更低。强化降脂的标准可简单概括为三个指标（两个目标值，一个幅度）：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）至<100 mg/dl、<70mg/dl或降低幅度>30％～40％。对于他汀类降脂，日益积累的证据表明：早期使用，早期获益；长期使用，长期获益；强化降脂，更大获益。
    1 需要强化降脂的人群
    尽管几项试验显示出强化降脂获益明显，但应明确目前强化降脂的适应证。如临床试验所示，急性冠脉综合征（ACS）患者应在早期即给予他汀类强化治疗。按照ATPIII更新报告，其他需要治疗的极高危患者还包括：明确的心血管病合并任一下列情况：（1）多种主要危险因素（尤其是糖尿病）；（2）严重并且控制较差的危险因素（尤其是继续吸烟）；（3）代谢综合征的多种危险因素[尤其是甘油三酯（TG）≥200mg/dl加上非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥130 mg/dl，并且高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ）<40 mg/dl]。
    根据治疗达到新目标(***)等临床试验的证据，心血管事件的高危患者，如冠心病和冠心病等危症患者也应该积极进行降脂治疗。其中冠心病包括心肌梗死病史、不稳定心绞痛、稳定心绞痛、冠状动脉血管成形术或冠脉旁路移植术后，或者存在很明显的临床心肌缺血。冠心病等危症包括冠状动脉以外的动脉粥样硬化疾病：外周动脉疾病、腹主动脉瘤、颈动脉疾病（短暂性脑缺血发作、颈动脉性或>50％颈动脉阻塞引起的卒中）、糖尿病、2个以上危险因素伴有严重冠心病（10年危险>20％）。
    因此，不是所有心血管病患者都适合强化降脂。现有证据的支持，以及从危险性越大而他汀类治疗获益越大的角度来看，从风险-效益比和费用-效益比来看，那些高危和极高危患者是强化降脂获益最大的人群，也许未来研究会扩大强化降脂的适用人群。对于低危和中危患者不需要实行强化降脂，这点也应该明确。目前既要重视在高危、极高危患者中积极开展强化降脂，又应避免强化降脂的扩大化和普遍化，避免应用于中低危患者.

j****4

2 强化降脂的剂量
    目前已经发表的几项大规模强化降脂试验使用的他汀类剂量都是经批准的最高剂量，如阿托伐他汀80mg/d、辛伐他汀80mg/d。显然，为达到更低的降脂目标，需要使用足够剂量的药物。但是，是否只有最大剂量的他汀类才算强化降脂？在临床实践中是否对所有患者均需使用上述临床试验中的药物剂量？
   使用大剂量的他汀类固然是强化降脂，但强化降脂不单纯是使用大剂量他汀类，更深层的意思是对于高危、极高危患者，不管其基线LDL-C水平如何，强调进一步降低胆固醇，达到更低的目标值。一方面，基线LDL-C水平接近100mg/dl的患者只要服用标准剂量的他汀类即可能达到100mg/dl以下或70mg/dl；另一方面，对于那些基线LDL-C水平较高的患者即使应用最大剂量，LDL-C也难以降至目标值以下。在临床试验中，往往应用同一药物同一剂量，然而在临床实践中，对于每个具体的患者，强化降脂的药物剂量不尽相同，可以是大剂量、标准剂量或常规剂量。不过，不管基线LDL-C水平高或低，都至少应在原有的基础上降低LDL-C 30％～40％以上，这一点是统一的、一致的。ATPIII更新报告给出了目前上市的他汀类达到这个降脂幅度所需要的剂量(标准剂量)（表1），这也是几乎每个患者所应使用的基本剂量。当然具体到每个患者还需要个体化，并且注意药物的不良反映情况。
         表1降低LDL-C 水平约30％～40％需要的现有他汀类剂量（标准剂量）
     药物                   剂量                     LDL水平
                          (mg/d)                    降低(％)
   阿托伐他汀              10                        39
   洛伐他汀                40                        31
   普伐他汀                40                        34
   辛伐他汀              20～40                    35～41
   氟伐他汀              40～80                    25～35
   罗苏伐他汀             5～10                    39～45
    临床实践中，应使用他汀类药物使LDL-C至少降低30％～40％以上，在此基础上，尽可能达到降脂目标值。由于LDL-C水平每降低1％，主要冠心病事件的相对危险就会降低1％，因此LDL-C水平降低30％～40％，冠心病危险降低30％～40％，即使在LDL-C<100 mg/dl时也是如此。然而，有时达到很低的目标值相当困难。

j****4

3 强化降脂的循证依据
    2001年发表的ATPIII明确提出按危险分层进行调脂治疗，强调应将冠心病、糖尿病患者（冠心病等危症）的LDL-C水平控制在2.6mmol/L以下，但未明确进一步降低胆固醇是否仍可获益，即越低越好，这成为调脂治疗中颇具争议的问题。直到此后陆续公布了几项大规模临床试验结果，对积极降脂所涉及的疗效和安全性进行了深入的探讨，并最终为强化降脂提供了有力支持，使人们逐渐认识到强化降脂的意义。
    2004年发表的积极降脂逆转动脉粥样硬化(REVERSAL)研究，比较了强化降脂和中度降脂对冠状动脉粥样斑块进展的影响，评价了2种他汀类治疗冠状动脉疾病18个月时动脉粥样硬化的进展情况。结果表明，对于冠心病患者，阿托伐他汀强化降脂治疗可减慢冠状动脉粥样硬化进展。
    大多数评价他汀类与冠心病二级预防的里程碑式临床试验，入选人群都是ACS发生后至少几个月的稳定冠心病患者，而早期ACS患者的降脂成为目前关注的热点。减少ACS早期再发性缺血事件(MIRACL)研究，入选了3086例ACS患者，在24～96h内服用阿托伐他汀80mg/d或安慰剂，随访16周，结果显示，治疗组LDL-C水平平均降至1.9mmol/L，症状性心肌缺血发生率降低16％，表明早期、快速、强效降脂治疗能减少不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者心肌缺血事件的复发。
    普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗炎治疗（PROVE IT）试验旨在明确对于高危患者强化降低LDL-C治疗（阿托伐他汀80mg/d与普伐他汀40mg/d）能否降低主要冠脉事件。试验结果显示，给予普伐他汀40mg/d治疗后，LDL-C水平降至95mg/ dl，而阿托伐他汀80mg/d治疗后则降至62mg/dl，二者相差33mg/dl（35％）。与普伐他汀组比，阿托伐他汀组复合心血管终点降低16％(P<0.005)，但死亡或心肌梗死在阿托伐他汀组均未看到显著的降低趋势。该研究结果提示，强化降低LDL-C治疗比低强度治疗可以降低ACS患者2年的主要心血管事件。另一方面，大剂量阿托伐他汀的耐受性良好，在两组中均未发现严重肌病；不过阿托伐他汀组转氨酶升高的患者多于普伐他汀组。评估ACS早期启动强化降脂方案与延迟保守降脂方案的疗效和安全性的A to Z试验（Z期）未能达到预定终点，不过在早期启动积极他汀类方案的ACS患者中，主要心血管事件有减少趋势。但是，在该试验中强化降脂（辛伐他汀80mg/d）的安全性遇到了挑战。
    强化降脂也从对ACS极高危患者的干预扩展到稳定性心绞痛的高危患者人群。刚刚公布的***试验，是最新发布的临床降脂试验。试验主要终点是距首次发生严重心血管事件（冠心病死亡、非致命非血管重建操作相关的心肌梗死、心脏骤停复苏和致命或非致命性脑卒中）的时间。研究表明，使用阿托伐他汀80mg/d进一步降低LDL-C水平至77mg/dl可使患者更大获益，支持比ATPIII推荐的LDL-C目标水平更低的靶标。该研究首次表明，对稳定性冠心病患者强化降脂获益更大，而安全性相似。原先在稳定性冠心病患者中进行的阿托伐他汀与血运重建术（AVERT）比较的研究，显示积极强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg/d）18个月的疗效与选择经皮冠状动脉成形术(PTCA)效果相当，而在降低心肌缺血事件发生危险性方面优于PTCA。

j****4

4 我国如何开展强化降脂
    在我国的高危和极高危人群中，应该施行强化降脂，但是否有必要采用非常大的剂量值得探讨。诚然，充分的剂量是达到降脂目标值和降脂幅度的必要一步。几个强化降脂的大规模临床试验都是以降脂药物的最高批准剂量（阿托伐他汀80mg/d，辛伐他汀80mg/d）为应用剂量在西方人群中进行的。尽管有研究显示，东西方人群对使用相同药物剂量的疗效和耐受性相似，但在我国普遍使用最大剂量的他汀类是不现实的，而且并非使用大剂量的他汀类才算强化降脂，这应与我国具体国情相结合。首先，西方人群胆固醇水平普遍高于我国人群，要达到相同的目标值，国内患者所需要的平均剂量低于西方国家。第二，随着药物剂量的增加，药物不良反应的发生率势必增加，患者风险获益比例增加。A to Z试验的Z部分结果显示，辛伐他汀80mg/d治疗组避免了32次临床事件，但共有9例患者出现肌病，即每有3位患者受到保护，几乎就另有1位患者发生肌病，尽管这不能类推到其他他汀类药物。第三，我国仍是发展中国家，居民消费水平和经济承受能力有限，从卫生巾济学的角度看，治疗的费用-获益比是值得探讨的问题。因此，较高剂量降脂药物的应用，除在那些使用标准剂量难以达标的具有支付能力的高危患者可以尝试以外，尚不能进行扩大化、普遍化和持久化。在我国，强化降脂还需进行深入探索，积累中国人群的资料。
    强化降脂理论的提出和临床试验的开展，是调脂治疗的一个进展，它不但再次证实了动脉粥样硬化的胆固醇学说，而且点燃了人类征服动脉粥样硬化性疾病的新希望。广大医务工作者应该借强化降脂这一调脂新理论的兴起，逐步提高和强化人们对胆固醇的认识，进一步推进我国胆固醇教育和调脂治疗的实践，搞好冠心病的防止工作。

z****9

强化降脂之利弊权衡

转载：来自丁香园
发布日期: 2006-02-17 22:38   
文章来源: 国际循环  文章编辑: blue  
关键词: 降脂 他汀 LDL 动脉硬化  

    在社会经济及营养、卫生、医学事业飞速发展，人类寿命不断延长的今天，由于缺乏体力活动、肥胖、精神压力等因素导致的高血压、高血糖、血脂紊乱已成为人类健康的头号大敌，由此造成的糖尿病和心血管疾病也随之成为人类最主要的致死原因。
    糖尿病和心血管疾病患者通常伴有血脂代谢紊乱，而血脂异常又是心血管疾病发生及进展的重要诱因。
    血浆中低密度脂蛋白(LDL)是沉积在动脉壁粥样硬化斑块的主要脂质成分，血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化LDL，产生氧化型LDL(Ox-LDL)，轻度氧化的LDL或微小修饰的LDL(mmLDL)在引起单核细胞聚集方面具有启动因子的作用，巨噬细胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后，无论破裂与否，都可释放大量的活性物质，加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。事实上，在临床症状出现之前，血管壁的动脉粥样硬化就早已存在了，这种病变发展到一定程度，发生血栓形成、血管狭窄甚至完全性堵塞或斑块破裂，导致心肌梗死、猝死等严重心血管事件。因此，降低LDL是防止心血管疾病的关键一环。
    他汀类药物可以通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶,降低总胆固醇、LDL-C及甘油三酯，同时升***DL-C。1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀20mg调脂治疗在降低LDL－C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。上世纪90年代，一系列此类研究得出共同的结论：大多数他汀治疗是安全的，可使患者风险降低25%~30%；并将他汀的受益人群扩展到冠心病、心血管疾病和糖尿病患者；同时指出，对于大多数这样的患者他汀的应用还非常不足。
     
HPS研究，揭开强化降脂序幕

    2002年发表的心脏保护研究（HPS）是迄今为止规模最大的血脂研究，其意义在于：无论对女性、糖尿病、脑血管疾病、外周血管疾病、老年患者还是经过治疗的高血压患者，甚至对于血脂水平正常或较低（包括LDL-C已在100 mg/dl以下）的患者，应用辛伐他汀40mg调脂治疗仍能进一步获益。该研究中受试者为20 536例冠心病及心血管病高危患者，治疗组服用较大剂量的辛伐他汀40mg/d，随访5年。辛伐他汀治疗较安慰剂使LDL-C平均降低37%，冠心病事件减少24%，卒中风险降低25%，总死亡率降低13%。
    其亚组研究发现，LDL-C水平高于135mg/dl、116~135 mg/dl及低于116 mg/dl三组患者的血管事件风险分别降低19%、26%和21%，表明辛伐他汀40mg治疗对LDL-C水平正常或较低患者的益处与LDL-C高水平患者相似。也就是说，对于实验室检查血脂“正常”的冠心病及心血管病高危患者，仍应给予调脂治疗。
    在疗效得到公认的同时，辛伐他汀40mg 的安全性也是有目共睹的。在HPS研究中，辛伐他汀40mg组的不良反应发生率及停药率均与安慰剂组无显著差异，ALT＞4×ULN在辛伐他汀组10 269例患者中发生率仅为0.42%，安慰剂组发生率为0.31%；同样CK＞10×ULN在辛伐他汀组为0.11%，安慰剂组为0.06%，均无统计学差异。
    HPS的重要意义还在于它揭开了对心血管疾病高危患者进行强化降脂研究风潮的序幕。

     
REVERSAL研究，
    强化降脂延缓动脉粥样硬化病变进展

    为了研究加大他汀剂量的强化降脂治疗能否进一步延缓动脉粥样硬化病灶的进展，人们设计了REVERSAL（强化降脂逆转动脉粥样硬化）研究。该研究首次应用血管内超声方法测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用。654例冠心病患者用阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗，以普伐他汀40mg/d常规降脂作为阳性对照。强化调脂组对LDL-C的降低作用显著优于常规调脂组（46%比25%），对CRP的降低作用也更显著(36%比5%)。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少0.4%，常规调脂组斑块总体积增加2.7%，两组间有显著差异（P＝0.02）。该研究表明强化调脂治疗对动脉粥样硬化病灶进展具有显著的延缓作用。
    既然强化调脂对冠心病的解剖学病变具有缓解作用，那么这种益处是否能转化为临床预后的改善呢？HPS和REVERSAL研究犹如两块试金石，点醒了医学工作者，从此冠心病患者强化调脂临床研究此起彼伏，处处开花。

     
    ***NT vs IDEAL，强化降脂药物疗效与安全性之争
T研究，阿托伐他汀80mg收之桑榆，失之东隅

    其中比较大型的如2005年3月8日公布的***研究，为对15 464例冠心病且LDL-C为130~250mg/dl的患者先予阿托伐他汀10mg的开放标签治疗，8周后共有10 001例LDL-C<130mg/dl的患者进入随机、双盲试验，比较阿托伐他汀10mg（常规调脂治疗）与80mg（强化调脂治疗）的研究。对患者平均治疗随访 4.9年，两组平均LDL-C分别降至101mg/dl (2.6 mmol/L)和77mg/dl（2.0mmol/L），与常规调脂治疗组相比，强化调脂治疗组减少主要复合终点（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、复苏的心脏骤停及致死和非致死性脑卒中）22%（P=0.002）。但是，阿托伐他汀80mg组在心血管系统预后改善的同时，不良反应发生率显著增加（8.1% vs 5.8%，P<0.001），因治疗不良反应停药率升高（7.2% vs 5.3%，P<0.001），肝脏转氨酶>3×ULN的发生率显著高于常规调脂组（1.2% vs 0.2%，P<0.001），非心源性死亡也有上升趋势。因此，强化调脂也像一柄双刃剑，提醒医学工作者在得与失之间慎重权衡。

     
IDEAL研究，阿托伐他汀80mg首次受挫

    最近在2005年的AHA年会上公布了一项与***相似的研究－IDEAL（强化降脂进一步减少临床终点）试验，结果却与之大相径庭。这是在斯堪的纳维亚和荷兰进行的一项前瞻性、随机、多中心、开放、盲终点研究，旨在验证对既往有心梗病史患者，强化降低LDL-C的治疗能否较常规调脂治疗进一步降低心血管疾病风险。该研究入选8888例既往有急性心梗病史的患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d的强化降脂或辛伐他汀20mg/d的常规降脂治疗。该研究的患者入选标准及设计与***研究基本相同，只是将常规调脂治疗改为公认与阿托伐他汀10mg相当的辛伐他汀20mg，主要终点及次要终点的选择也基本一致，然而令人大跌眼镜的是，经过平均4.8年的治疗，IDEAL研究发现强化调脂（阿托伐他汀80mg）组与常规调脂（辛伐他汀20mg）组主要终点（主要冠脉事件，包括冠脉原因死亡、非致死性急性心梗或复苏成功的心脏骤停）发生率无显著差异。

     
阿托伐他汀80mg vs 辛伐他汀40mg，
    疗效与安全性之争

    这样的结果差异从何而来呢？比较一下两项研究中各组LDL-C的差异就不难看出，在IDEAL研究中，阿托伐他汀80mg较辛伐他汀20mg组LDL-C降低20mg/dl，而在***研究中其较阿托伐他汀10mg组的降低为24mg/dl，差异来自LDL-C这个动脉粥样硬化疾病的核心因素。由此我们是否可以得出这样的结论：阿托伐他汀80mg较辛伐他汀20mg对降低LDL-C和改善心血管预后并无显著优势；结合***研究结果，常规剂量辛伐他汀20mg较阿托伐他汀10mg调脂疗效更佳。
    在IDEAL研究中，尽管未对心血管预后产生显著改善，阿托伐他汀80mg的安全性问题仍然不容忽视，其因不良反应而导致的停药率显著高于辛伐他汀20mg组（9.6% vs 4.2 %，P<0.001），肝脏转氨酶>3×ULN的发生率亦显著升高（P<0.001）。
    在国内进行过一项规模较小的类似研究，目的为比较急性冠状动脉综合征(ACS)早期应用辛伐他汀40 mg/d与20mg/d治疗的有效性和安全性。结果发现辛伐他汀40 mg组LDL-C达标率显著优于20 mg组(P<0.05)，住院期间复发性心绞痛、心力衰竭、心律失常发生危险明显较20 mg组减少(P<0.05)。随访期复发性AP、非致死性心肌梗死(MI)、心力衰竭、需做经皮腔内冠状动脉成形术/冠脉旁路移植术(PTCA/CABG)、因缺血发作需再住院和心律失常发生辛伐他汀40 mg组明显比20 mg组减少(P<0.05)；且ACS患者早期应用40 mg/d辛伐他汀不良反应轻微，与20 mg组相似。
    将3项研究进行比较，发现辛伐他汀40 mg强化调脂的安全性与安慰剂及辛伐他汀20 mg相似，而阿托伐他汀80mg的不良反应发生率显著高于辛伐他汀20mg，提示在强化调脂治疗中辛伐他汀40 mg的安全性优于阿托伐他汀80mg；另一方面，对冠心病患者，阿托伐他汀80mg的调脂疗效与辛伐他汀20mg相比，其优势并不显著，而在中国的小型研究中，在很短的观察期内，辛伐他汀40 mg的调脂疗效及对预后的改善相对于20mg组就已经显示出明显优势。
    任何医疗措施的实施所承载的不仅仅是医者、药物研发者的成功，更重要的是每一位患者的宝贵生命。从4S到HPS, 都通过总死亡率的下降让医学工作者看到了强化调脂卓著的效果，但不可忘记强化降脂仅仅是一种治疗疾病的手段，生命的挽救才是真正的终点益处。临床上对强化降脂适应证的选择及对疗效和不良反应的利弊权衡应如一架天平，时刻放在医师心头。

[ 本帖最后由 zrqx8939 于 2006-5-10 20:28 编辑 ]

s*

感谢专家的文章

m****4

从中受益匪浅