【转贴】治疗高血压的联合用药策略应以长效钙通道阻滞剂为基础?

济**馨

2006年4月2日,广州东方宾馆国际会议厅内座无虚席,尽管时间是周日上午8点钟,但约500名来自全国各地的心血管医生仍然兴致勃勃地参加了中国南方国际心血管病学术会议(原岭南心血管会议)。此次大会的热点话题辩论是:“治疗高血压的联合用药,应以长效钙通道阻滞剂(CCB)为基础?还是以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)为基础?”。辩论由上海中山医院陈灏珠院士和湖南湘雅医院孙明教授主持,上海华山医院李勇教授和广东省人民医院陈鲁原教授担任辨手,并采用手机短信方式进行观众互动参与。李勇教授和陈鲁原教授都对自己的观点进行了充分的阐述。经过两位教授的主题发言、自由辩论及最后陈述3阶段的充分论证,近300人的最后短信投票结果显示: 支持“治疗高血压的联合用药,应以ACEI/ARB为基础”者占25%;支持“治疗高血压的联合用药,应以长效CCB为基础”者占68%;另外7%的与会者选择“难以评价”。下面将两位教授的精彩发言整理如下,以飨读者。

济**馨

广东省人民医院心内科 陈鲁原 教授

     目前,高血压的治疗正在遭遇60%的患者单药控制不理想的瓶颈期,因此如何联合用药治疗高血压已成为倍受关注并急需解决的重要问题。2003年欧洲高血压防止指南中有关联合用药的“六边形”原则,只是指出联合用药的各种类型,但一直未能解决“联合用药治疗高血压应该以哪类药物为基础?”的问题,为此阐述一下我的个人观点,以引起大家的思考。

    一、 降压疗效应作为评价不同联合方案的主要标准

     二十多年来,为寻求理想的高血压治疗之道,各项大型临床研究努力探索,而始终屹立不倒的一个观点就是“高血压患者治疗的受益主要来自降压本身”。虽然高血压患者的获益并非只有降压一条路可走,但药物的非降压作用应建立在有效降压的基础之上。因此,评价不同的联合方案,首先应比较的是降压疗效。近年来,在国内外进行的大规模临床试验中,以二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)为主体的联合治疗方案捷报频传。

     1.以CCB为基础的联合方案降压效果突出,对中国患者疗效更佳

     2004年公布的长效CCB与新型ARB头对头对比临床研究VALUE显示,以氨氯地平(络活喜)为基础的降压方案降压效果显著优于以缬沙坦为基础的方案,治疗过程中平均血压差异达2.2/1.6 mmHg,第1个月时差异高达4.0/2.1 mmHg。该研究结束时“硬终点”心肌梗死发生率氨氯地平组比缬沙坦组显著减少19%,脑卒中减少15%。2005年公布的ASCOT研究结果也表明,整个试验期间氨氯地平联合培哚普利组的平均血压水平较阿替洛尔联合利尿剂组低2.7/1.9 mm Hg,这种血压间的差异显著减少了氨氯地平组全因死亡、心血管死亡、致死性和非致死性卒中、总心血管事件和血运重建。

     新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究,是以非洛地平为基础必要时加用ACEI或β受体阻滞剂,以观察降压疗效的大型临床试验,其观察人群达到5万多例。结果显示,随访10周后,完成方案人群的血压达标率(舒张压≤90 mmHg)为86.97%。在前几年发表的HOT国际试验中,亚洲人群的降压幅度也大于整体人群。

     2.以CCB为基础的联合方案更适合防止我国心脑血管疾病患者

     上世纪八、九十年代在中国进行的两项研究(STONE、Syst-China)表明,我国高血压人群发生卒中和心梗的比值比(OR)为8.0或8.7;而欧洲和美国高血压患者发生卒中与心肌梗死的OR接近1。在ALLHAT研究中,赖诺普利组脑卒中发生率较氨氯地平组高21%,有显著差异。而2003年发表的BPLTTC第二轮荟萃分析结果显示,CCB在预防卒中方面具有显著优势。

     2005年6月发表的FEVER(中国高血压患者)研究结果显示,利尿剂+CCB与对照组(利尿剂+安慰剂)相比,主要终点脑卒中的发生率降低28%(P=0.0002)。次要终点事件中,所有心脏事件减少34%,冠脉事件减少32%,全因死亡率下降30%,心血管病死亡率下降32%。该结果与国际上的荟萃分析结果一致。

     3. 以CCB为基础的降压方案禁忌证少,适用人群广

     既往的研究已经证明,CCB对盐敏感性高血压及老年单纯收缩期高血压(ISH)的疗效较好,对高血压患者的降压幅度大,而对正常血压者无明显降压作用;对服用非类固醇抗炎药或嗜酒的患者,CCB依然有很好的疗效。此外,CCB不影响患者糖脂代谢,对肾功能受损的患者无需调整剂量及监测血钾,即使心衰的患者也可安全使用(氨氯地平)。总之,CCB是目前降压药中禁忌证既少适用人群又广的药物。

    二、CCB的降压外作用不如ACEI或ARB吗?

     VALUE试验结果表明,与以长效CCB氨氯地平为基础的治疗方案比较,ARB缬沙坦组的致死和非致死性心肌梗死风险增加了19%(P=0.02)。该结果并非偶然,因为基础研究已证实CCB除可改善血管内皮功能外,还在动脉粥样硬化形成过程中的几个关键阶段发挥对抗或抑制作用,包括影响LDL-C的代谢,泡沫细胞的形成,氧化应激,平滑肌细胞改变以及血小板聚集。

     颈动脉内膜中层厚度(IMT)增厚的程度与心肌梗死和卒中的发生密切相关。PREVENT、INSIGHT和ELSA研究均证实,CCB可延缓IMT的增厚,从而起到抗动脉粥样硬化的作用。新版欧洲高血压指南已将颈动脉粥样硬化列入二氢吡啶类CCB的可能适应证中。

     新近发表的PEACE、CAMELOT和ACTION试验结果显示,ACEI和β受体阻滞剂不再安享治疗冠心病的地位。ACTION结果表明,硝苯地平控释片治疗慢性稳定性冠心病合并高血压患者,主要终点事件的相对危险减少了13%(P=0.015)。PEACE结果表明,在慢性稳定性冠心病的严格治疗(如应用他汀类药物、根据需要接受介入治疗等)基础上加用ACEI治疗并无额外益处。CAMELOT结果则显示,氨氯地平不但可显著降低稳定性冠心病合并高血压的心血管事件危险,而且可降低基线血压正常冠心病患者的心血管事件达 31%(P=0.003);而依那普利组只下降了15.3%(P=0.16)。NORMALISE研究(用血管内超声诊断法评价冠状动脉粥样硬化斑块进展的亚组研究)中,氨氯地平延缓冠状动脉粥样硬化斑块进展的效果优于ACEI,提示在强化治疗稳定性冠心病基础上,应用CCB可能是更理想的选择。

     诚然,高血压治疗策略应考虑到总心血管危险,而非单一的血压因素,对“总心血管事件的预防作用大小主要取决于血压的绝对降低程度”这一说法,持反对意见者也大有人在。仅依靠某一类药物的非降压作用就能“全方位、多环节地阻断心血管事件链”吗?答案是否定的。降压联合降脂等多重危险因素干预策略才是治疗高血压的正确之道。2005年美国心脏学会(AHA)年会公布的ASCOT-LLA2×2研究结果表明,对于冠心病终点,在氨氯地平基础上加用阿托伐他汀的疗效明显优于在阿替洛尔基础上加用阿托伐他汀,氨氯地平与阿托伐他汀存在显著的协同作用。遗憾的是,目前尚未证实包括ARB、ACEI在内的其他抗高血压药物与他汀类联用是否也存在这种协同作用。

    三、ACEI或ARB是CCB的最佳搭档,但并非联合方案中的基础

     我们强调以长效CCB为基础的联合治疗方案,但并不否认应根据降压药适应证来选择其他联合治疗方案。例如噻嗪类利尿剂+ACEI或ARB适用于高血压合并心衰;β受体阻滞剂+ACEI适用于高血压合并心肌梗死或高血压合并心衰;ACEI+ARB适用于高血压伴糖尿病肾病。然而在我国1.6亿高血压人群中,有上述合并症的患者仅为一少部分。

     已知肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统在高血压患者的心血管事件链中较为重要,凡能阻断RAS的药物均可保护肾脏,减少新发糖尿病。因此“ACEI是CCB的最佳搭档”,这一结论既有理论依据,又经循证医学的检验,但ACEI并非联合方案中的基础。这首先是因为早期血压控制几乎是高血压患者所有终点事件(除心力衰竭)的重要预测因素(VALUE、ASCOT),而长效二氢吡啶类CCB在这一方面具有优势;其次,以长效CCB为基础的联合治疗方案在中国得到了广泛和成功的应用(FEVER、HOT-CHINA),它可使老年单纯收缩期高血压、高血压合并糖尿病患者的血压得到理想控制;第三,对于中国高血压人群来说,降压的最大获益是减少脑卒中,而长效CCB恰恰是降压药物中预防脑卒中作用最突出的一个;第四,长效CCB能明显改善从中度心血管危险的高血压(ASCOT)到合并慢性稳定性冠心病患者(CAMELOT和ACTION)的临床预后。因此,一种CCB和一些其他药物联用可能成为治疗高血压的首选方案。

    四、结 语

     长效二氢吡啶类CCB在中国高血压人群中降压疗效突出,有助于提高治疗率和控制率。以该类药物为主体的联合治疗方案可以最大程度地为患者提供益处,是一种具有重要推广意义的治疗策略。

济**馨

一、有效控制血压至关重要

     已有流行病学和临床试验的长期随访观察证实,降低血压是预防高血压患者发生各种心血管临床转归终点事件的主要手段。Framingham队列研究表明:高血压患者无论男女,心、脑血管死亡事件明显高于无高血压者。与不接受降压治疗的患者相比,使用利尿剂将舒张压降至95 mmHg患者的累计心血管死亡率明显下降。

     在一项对16项大型随机临床干预试验结果进行的荟萃分析显示,与安慰剂相比,以利尿剂、β受体阻滞剂或二者联用的降压治疗可降低收缩压10~12 mmHg,同时降低舒张压4 ~6 mmHg。平均对患者进行4年以上的随访,结果显示,长期保持这种治疗方案可减少心肌梗死事件16%,减少脑卒中事件40%,降低总死亡率(包括心血管原因、心肌梗死、脑卒中和非心血管原因) 13%~14%。从血压降低幅度与总死亡减少的相关性来看,每降低1 mmHg血压,可降低1%的总死亡率。

     HOT研究显示,患者收缩压平均值由160 mmHg降至134 mmHg,普通患者总心血管事件危险减少22%左右;舒张压由100 mmHg降至83 mmHg,总心血管事件危险减少30%。因此无论是欧洲、美国还是中国,高血压指南都强调“血压控制目标值”的概念。2004年中国高血压治疗指南强调:普通高血压患者收缩压要求控制在140/90 mmHg以下,这是最起码应达到的标准;对于合并糖尿病、肾病的患者要求控制在130/80 mmHg以下;对老年单纯收缩期高血压患者,Syst-China研究提示,将血压降至150/90 mmHg可获得包括心肌梗死和脑卒中在内总死亡率的下降,患者寿命得以延长。HOT研究提示,目标值越低,获益就越大。

     2004年VALUE研究结果显示,对高危高血压患者,早期控制血压非常重要。在研究开始后3个月内,与缬沙坦为基础的治疗方案相比,氨氯地平为基础的治疗方案获得的收缩压降幅更大。尽管这两种不同治疗方案间平均收缩压差异为2.2 mmHg,但主要心脑血管临床转归事件已明显减少。因此对于老年患者,尤其是合并心血管病的患者,早期控制血压非常重要。

    二、抗高血压药物的降压效果

     目前的抗高血压药物是否能充分降压?Wald将354项随机、双盲、安慰剂对照临床试验进行荟萃分析,结果表明,抗高血压药物噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、CCB、ACEI和ARB在常规推荐治疗剂量下,降低血压的幅度基本相似(表1)。总体上,目前的一线抗高血压药物均具有相似的降压作用。

     临床实践中,仅用一种抗高血压药物就可控制血压达标的可能仅为40%~50%。多数高血压患者需要两种抗高血压药物,有时甚至需要3~4种药物联用。HOT研究表明,对平均血压水平为165/101 mmHg的高血压患者,当血压控制目标为舒张压<90 mmHg时,收缩压就能平均下降26 mmHg;如果目标舒张压定为80 mmHg,收缩压即可平均下降30 mmHg。因此,高血压患者可通过高血压药物治疗达标来获得足够大的血压降低幅度。

    三、血管紧张素II与高血压临床转归

     血管紧张素Ⅱ是在RAS激活后大量产生的一种重要生物活性物质,是导致靶器官结构和功能受损的关键,它可直接引起血管收缩、钠水潴留、内皮功能紊乱,促进血栓形成,增强氧化应激反应而生成过氧化物,**心肌细胞肥大、细胞外基质增生、蛋白堆积,诱导血小板聚集增强、血管平滑肌细胞增殖等一系列生物学级联反应,最终引起心、脑、肾受损和临床转归终点事件:心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死,脑卒中、痴呆,肾衰,最终导致死亡。在这个心血管疾病发生、发展过程中,长期的RAS过度激活,尤其血管紧张素Ⅱ水平升高是致病的中心环节。

     根据1991年《新英格兰医学杂志》发表的一项研究表明,即使高血压患者的血压已获得良好控制,即血压已经降到140/90 mmHg以下,但如果以血浆肾素水平代表RAS活性,不论单纯高血压患者或合并其他心血管危险因素的高血压患者,存在RAS活性增高的高血压患者比RAS活性正常或低下者,发生心肌梗死、脑卒中的危险均会增加5~10倍。

     所以,对单纯高血压应注重抑制RAS,而对合并危险因素的患者则更应重视。既往的很多证据表明,在上述高血压患者中,RAS活性尤其是靶器官靶组织内的RAS活性增高显著。使用RAS抑制剂ACEI+ARB这样一种治疗方案,可减少血管紧张素Ⅱ的生成,同时还可拮抗血管紧张素Ⅱ受体以抑制血管紧张素Ⅱ的作用,最终获得靶器官的保护作用,从而减少心血管转归事件。

     因此,RAS系统抑制剂(ACEI、ARB)已经成为高血压治疗中的重要治疗手段。对合并其他心血管危险因素或疾病状态的高血压患者,RAS抑制剂已成为获得最多强制性适应证的药物。新的研究表明,血管紧张素受体拮抗作用强或ACE抑制作用强的RAS抑制剂,可能对减少高血压患者临床转归终点事件和改善预后发挥更大的有益作用。

    四、抑制RAS系统在高血压治疗中的意义

     尽管ACEI或ARB的降压幅度和其他抗高血压药物相似,但近年来发表的一系列大规模临床试验结果表明,RAS抑制剂在抗高血压药物治疗中具有改善临床预后的重要意义。

     LIFE研究结果显示,在血压控制情况非常接近,平均收缩压和舒张压分别仅相差1.3 mmHg和0.4 mmHg的情况下,主要终点显示,以氯沙坦为基础的治疗与以β受体阻滞剂(阿替洛尔)为基础的治疗相比,前者心脑血管终点事件减少更显著,其中脑卒中事件的减少幅度更大(RRR=25%,P<0.05)。

     2004年欧洲心脏病学会(ESC)年会发表的MOSES研究,是以既往有脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的高血压患者作为研究对象,观察以两种不同抗高血压药物CCB和ARB为基础的治疗对脑血管事件和心血管事件的影响。CCB选用已被证明对降低脑卒中有明显益处的尼群地平,其作用在Syst-Europe、Syst-China研究中得到了双重证实:可显著减少老年收缩期高血压患者的脑卒中和总死亡危险。与尼群地平相比较的是一种新的ARB类药物(eprosartan)。结果显示,终止研究时,尼群地平对血压的控制略好于eprosartan,两者的平均血压差异为1.5/0.6 mmHg。尽管如此, eprosartan仍显示出对临床转归终点事件更加显著的有益作用:主要终点(致死或致残性心脑血管事件)进一步降低达21%(P=0.014),心、脑血管事件分别降低了25%(P=0.06,P=0.03)。MOSES研究结果显示,RAS抑制剂通过阻断血管紧张素II受体,即使在血压降幅略小于CCB的情况下,也能获得更大程度心、脑血管转归事件的减少。因此,在降压幅度相似或相同的情况下,ARB治疗可为合并心、脑血管疾病的高血压患者提供更大的保护作用。

     因此,必须再次重申高血压治疗指南中专家所提出的观点:抗高血压药物的获益,主要来源于血压降低本身。现有证据表明,在降压疗效相同或相近的情况下,选择不同的抗高血压药物,可能获得不同的临床益处。值得关注的是,抑制RAS系统(ACEI和ARB)可能带来更多获益。

     那么,联用作用机制不同的抗高血压药物,即使获得相似的降压幅度,是否也会对长期抗高血压治疗后的临床转归产生不同的影响?

     2005年ESC会议和Lancet同时公布了提前1年终止的ASCOT研究中降压试验的最终结果。该研究给我们一个重要的信息,即不同抗高血压药物的联合治疗可能带来临床转归获益的显著差异。ASCOT研究降压试验比较了β受体阻滞剂阿替洛尔+/-利尿剂苄氟噻嗪与CCB氨氯地平+/-ACEI培哚普利两种不同联合治疗策略对高血压患者的影响。研究结果显示,后者的降压作用较强,平均收缩压和舒张压分别相差了2.7 mmHg和1.9 mmHg。在临床转归终点事件方面,与前者相比,后者的总死亡率减少了11%(P=0.025)。与既往抗高血压药物临床试验中显示的“平均收缩压降低1 mmHg可使死亡率降低1%”的获益相比,ASCOT降压试验中,CCB±ACEI组总死亡危险进一步降低11%,显然这不完全由平均收缩压相差2.7 mmHg所能解释的。因此,在长期抗高血压药物治疗中,在获得相似降压幅度的基础上,使用ACEI或ARB进一步抑制RAS系统活性,可能对高血压患者有更大的保护作用,同时还为患者提供改善预后和延长寿命的重要益处。

     ASCOT降压试验结果显示,与β受体阻滞剂阿替洛尔+/-利尿剂苄氟噻嗪相比,心脑血管死亡、心肌梗死和脑卒中的联合终点在氨氯地平±培哚普利治疗组进一步减少16%,总冠心病事件减少13%,致死性和非致死性脑卒中减少23%,心血管原因死亡减少24%。在整个研究过程中,新发糖尿病危险CCB±ACEI组比β受体阻滞剂±利尿剂组进一步下降达30%。实际上,该研究中按预先设定的各亚组,不论年龄、性别、是否合并糖尿病、是否吸烟、是否肥胖、是否存在左心室肥厚、既往是否存在血管疾病史、肾功能状态以及是否有代谢综合征表现,都可从CCB+RAS抑制剂的抗高血压联合治疗中获得一致、更大的益处。

    五、结 论

     抗高血压药物治疗的目的在于最大程度地减少高血压患者总心血管致死和致残危险,延长患者寿命,改善患者的生活质量。因此,目前抗高血压治疗策略应基于长期益处的考虑,即减少心血管事件和死亡危险。临床实践中大多数高血压患者必须接受联合抗高血压药物治疗才能获得满意的血压控制。对高危高血压患者(已合并心血管疾病)应首先考虑积极有效地控制血压,尤其强调对收缩期高血压的控制;对中危或低危高血压患者,应注重抑制RAS系统和保护靶器官。因此,高血压的治疗策略为:在积极控制血压的基础上,强调抑制RAS系统的重要意义。目前已有的临床试验证据表明,长效二氢吡啶类CCB+RAS抑制剂(ACEI或ARB)可能是最佳的治疗选择。

   

    表1 不同药物在不同剂量下的降压幅度

     一半剂量 标准剂量 加倍剂量

    利尿剂 7.4/3.7 mmHg 8.8/4.4 mmHg 10.3/5.0 mmHg

    β受体阻滞剂 7.4/5.6 mmHg 9.2/6.7 mmHg 11.1/7.8 mmHg

    CCB 5.9/3.9 mmHg 8.8/5.9 mmHg 11.7/7.9 mmHg

    ACEI 6.9/3.7 mmHg 8.5/4.7 mmHg 10.0/5.7 mmHg

    ARB 7.8/4.5 mmHg 10.3/5.7 mmHg 12.3/6.5 mmHg