JAMA：家族性高胆固醇血症患者的2型糖尿病患病率

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    一项横断面分析研究发现，相比无家族性高胆固醇血症的亲属，家族性高胆固醇血症患者的2型糖尿病患病率更低。研究全文3月10日发表于《美国内科学杂志》（JAMA 2015 Mar 10;313（10）：1029-1036）。
    基于家族性高胆固醇血症和他汀类药物的作用机制，胆固醇的跨膜转运可能与2型糖尿病的发病相关。为此，荷兰学术医学中心血管医学研究室Joost Besseling及其同事开展了这项横断面研究。
    该研究纳入25137例家族性高胆固醇血症患者和38183名未患此病的亲属，这些人曾于1994——2014年间在荷兰国家筛查项目中接受过家族性高胆固醇血症DNA检测。
    研究简介
    家族性高胆固醇血症患者的2型糖尿病患病率为1.75%,未患此病亲属的2型糖尿病患病率为2.93%（OR=0.62; 95% CI, 0.55-0.69）。校正年龄、BMI、HDL-C、甘油三酯、他汀类药物使用、吸烟状况和心血管病史后，家族性高胆固醇血症患者的2型糖尿病患病率依然更低，为1.44%（差异1.49%,95% CI, 1.24-1.71;OR=0.49,95% CI,0.41-0.58）。
    不同基因突变类型的家族性高胆固醇血症患者，2型糖尿病患病率不同。APOB基因突变患者校正后的2型糖尿病患病率为1.91%（OR=0.65; 95% CI, 0.48-0.87），高于LDL受体基因突变患者的1.33%（OR=0.45; 95% CI, 0.38-0.54）。在LDL受体基因突变患者中，受体缺陷型和受体缺失型患者的2型糖尿病患病率分别为1.44%（OR = 0.49; 95% CI, 0.4-0.6）和1.12%（OR = 0.38; 95% CI, 0.29-0.49）。
    研究人员解释，造成这一结果的可能原因是，细胞内胆固醇水平升高损害了胰岛β细胞功能。
    研究人员认为，如果这一发现被纵向分析研究证实，将会使人们更加确信LDL受体介导的胆固醇跨膜转运与2型糖尿病存在潜在的因果关联。
    研究意义
    英国格拉斯哥大学BHF心血管研究中心的David Preiss和Naveed Sattar博士在随刊述评（JAMA   2015 Mar 10; 313 （10）： 1016-7）中写道，从临床角度看，家族性高胆固醇血症患者通常从童年或少年时期起开始接受他汀类药物治疗，该研究发现这些患者的糖尿病风险较低，提示临床医生可以减少对他汀类药物致糖尿病风险的顾虑。
    最有趣的是，该研究还提示了LDL受体的表达和功能可能对葡萄糖稳态有重要作用。且研究人员强调，可能是胰岛β细胞内的胆固醇水平过高影响了其分泌胰岛素。然而，LDL受体在体内分布广泛，不能排除骨骼肌、肝脏、脂肪组织上的LDL受体未受影响。PCSK9抑制剂等降脂新药的出现为进一步研究LDL受体表达与血糖、肥胖症及糖尿病风险的关联提供了重要契机。PCSK9是一种循环蛋白，可将LDL受体引至肝细胞溶酶体内降解，抑制其再循环。因此PCSK9抑制剂这类单克隆抗体注射药物具有与他汀类药物相似的降脂作用。未来应调查通过其他途径来降低LDL-C是否对糖尿病风险有影响，且所有大型的调脂药物临床试验均应将糖尿病发病率作为预设终点。
    最后，两位专家写道，既往研究已发现他汀类药物治疗与糖尿病风险相关，该研究为加强对二者关联的认识提供了重要证据。然而，他汀类药物治疗的整体益处是显而易见的，该研究结果不会也不应该改变他汀类药物对心血管高危患者的应用原则。