Hallervorden-Spatz病--转

老*驼

一、Hallervorden-Spatz病，又名苍白球黑质变性或婴儿晚期神经轴索营养不良，为罕见的遗传性铁代谢障碍性疾病，其遗传方式为常染色体隐性遗传，目前尚无确切的基因定位。该病突出的临床特征为锥体外系功能障碍，表现为肌张力不全，肌强直，舞蹈手足徐动症和构音障碍。多于20岁以前发病，半数以上的患儿于2～10岁出现症状，临床症状进行性加重。可有皮质脊髓束受累，出现巴氏征阳性，深腱反射活跃。20%～25%的病人可有色素性视网膜炎和惊厥，及进行性智力损害。本病预后不良，病程一般5～10年，多于成年早期死亡。本病常规检查无异常，同位素检查发现基底节对59Fe摄取增加，皮肤成纤维细胞培养可见转铁蛋白积聚，头颅MRI T2W示苍白球区有“虎眼征”是其特征性表现。神经病理检查可见苍白球、黑质区铁质沉着变性及蜡样质脂褐素和神经黑素沉积，苍白球区神经元减少、髓鞘变薄。脑皮质及苍白球黑质系统见广泛播散的局灶性神经轴球形肿胀，与婴儿期神经轴营养不良病理改变相似，推测二者之间可能有等位基因关系。

　　本病的诊断主要依据典型临床表现及特征性的头颅MRI改变。鉴别诊断需首先除外静止性病程的锥体外系疾病，如脑性瘫痪、一氧化碳或霉变甘蔗中毒、以及药物引起的锥体外系症状。进行性病程者需除外肝豆状核变性，Huntington舞蹈病，变形性肌张力不全及少年型蜡样质脂褐质沉积症。本病目前主要是对症治疗。

什么是锥体外系？帕金森病是锥体外系疾病吗？

人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系（由大脑皮质运动区的锥体细胞及其发出的皮质脊髓束和皮质脑干束中的传导纤维组成）和锥体外系。后者为除锥体束外的所有其它的运动神经核和运动传导束。广义的锥体外系包括：新纹状体（尾状核和壳核）、旧纹状体（苍白球）、黑质、丘脑底核、丘脑、红核，甚至脑干的网状结构、延髓的下橄榄核、小脑的齿状核以及前庭神经核等结构；而基底节则是其主要的组成部分。这些运动神经核团之间不但有错综复杂的纤维联系，还接受大脑皮层运动区或抑制区的纤维，经新旧纹状体、丘脑又返回到大脑皮质运动区而形成有去有回的环路。其主要环路有：1）皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路。2）苍白球-底丘脑环路。3）黑质-纹状体环路。4）苍白球-丘脑-纹状体环路。

锥体外系的主要生理功能：1）为锥体系的随意运动做准备；2）调节肌张力；3）维持躯体的运动姿势；4）与随意运动相伴随的不自主运动有关；5）对下运动神经元的反射起控制作用。由于锥体外系的上述主要功能是调节人体的姿势、肌张力及协调肌肉运动，以协助随意运动的完成，当其发生病变时直接间接影响到随意运动，产生各种临床症状。总的来说，可概括为肌张力增高-运动减少症候群和肌张力减低-运动增多症候群两大类。而帕金森病及帕金森综合征则属于表现为肌张力增高-运动减少症候群的锥体外系疾病。
二、苍白球-黑质色素变性由Hallervorden-Spatz(1922)首先描述,又称Hallervorden-Spatz病(HSD)或综合征(HSS)。该病是一种罕见的常染色体隐性遗传病,多于20岁前发病,进行性加重。主要表现为精神智力衰退、肌强直、舞蹈-徐动样多动。已证明该病是由苍白球、壳核、黑质和红核内的铁浓度增高引起的神经细胞变性。

临床特征　Hallervorden-Spatz病或综合征(HSD/HSS)为一罕见的常染色体隐性遗传病,突出表现为视网膜色素变性伴大脑铁沉积。经CBM光盘检索,国内仅有两个家系报道。本病临床特征为多在20岁前发病,一般12～15岁为发育退化的转折点。家族性的发病,进展性病程,主要为视网膜变性、视神经萎缩,可以为其首发症状或最初的唯一症状;约1/3的患者以进行性痴呆为首发症状,构音困难和吞咽困难,肢体出现明显的震颤、步态不稳,双侧小脑征(+),锥体外系功能障碍,如舞蹈-徐动、肌张力失常,数年后严重痴呆、消瘦,完全卧床;可伴有角弓反张、肢体强直、抽搐发作和双侧锥体束征(+)。由于本病双侧苍白球、壳核、黑质和红核内有异常铁沉积,脑MRI在T2加权象上呈双侧对称性短T2低信号,双侧苍白球前内侧呈对称的低密度信号与高密度信号区共存,即“虎眼”征(The“eye-of-thetiger”sign)。本组3例主要特征为慢性进展性病程,首先发现夜盲,视网膜色素变性,视野缩小,双侧视神经**萎缩,角膜无K-F环,10～12岁出现精神智力减退,有静止性、姿势性和意向性震颤,全身肌张力失常伴痛性扭转痉挛发作,四肢腱反射亢进,病理征(-),双侧小脑征(+),深浅感觉正常,伴有全身频繁的痉挛性发作和癫痫发作。应用氟**醇、安坦治疗可改善肌张力失常和痛性扭转痉挛发作。晚期出现球麻痹、消瘦。血常规、血清学及CSF检查均正常。脑CT无特征性异常,未作脑MRI检查。随访16年,认为符合HSS的诊断。

2.2　鉴别诊断　表现类似于HSS的其他疾病,如脑内有铁沉积、轴索的卵圆体和神经胶质增生的“苍白球三联征”,在临床或病理学改变上有截然不同,如女性患者伴痴呆、四肢瘫痪和神经纤维缠结;Lewy小体痴呆;伴或不伴脂质异常性的疾病,如无β脂蛋白血症和视网膜色素变性[5]。头部CT示对称性双侧苍白球高密度影,对异常铁沉积不能显示。MRI的应用使HSS/HSD的报道越来越多,脑MRI特征为T2加权象上可见“虎眼”征,侧脑室周围白质区可有髓鞘脱失呈长T1、长T2,T2加权象上呈长T2信号斑和弥漫性脑萎缩[2,3,5]。本组3例仅有脑CT结果,未做脑MRI检查,死亡2例未尸检,故只能诊断为HSS。2.3　病因与发病机制　大脑与全身的铁代谢、转运之间存在不同的基础。大脑的铁异常代谢以HSS为代表。病理性脑内异常铁沉积还常见于帕金森病、Alzheimer病和亨廷顿舞蹈病等。Swaiman[6](1991)研究了HSS与脑的铁代谢,组织学证实HSS大量的铁沉积在苍白球和黑质的网状部,循环中的淋巴细胞有异常的细胞质体,骨髓中有海蓝色组织细胞。铁的功能在正常的脑代谢中是多方面的,但在HSS铁高度集中于基底神经节区,可表明这仅有的关系。有资料支持这样的可能性:铁在调整DA粘合于突触后受体中起作用。此外,在正常的大脑铁传递蛋白(transferrin)受体和铁,也被集中在少突胶质细胞,可能在髓鞘形成方面有作用。铁的作用似乎也可能涉及膜和DNA的氧化和过氧化反应。Sastry等[7](1995)动物实验发现,丢失神经元的变性病(包括HSS、进行性核上性麻痹、多系统萎缩和PD),可因黑质铁的增加或再分布,而造成黑质神经元丢失。Taylor等[8](1996)的研究将HSS基因定位于染色体20p12.3-p13上的D20S906与D20S116之间。在不同人种的背景中,其他9个家系也被证实与此位点连锁。