颈动脉粥样硬化患者血管内皮功能及普罗布考干预研究

踏**痕

【摘要】　
    目的　了解老年颈动脉粥样硬化患者肱动脉内皮依赖性舒张功能(即血流介导的血管扩张功能，flow-mediated dilation, FMD) 、硝酸甘油介导的非内皮依赖性舒张功能( nitroglycerin-mediated dilation,NMD) 、血浆血管内皮活性因子一氧化氮(NO) 、内皮素( ET)的水平以及普罗布考对上述指标及血清总胆固醇( TC)水平的影响。

    方法　分别于口服普罗布考(015g,每日2次,持续12周)前后检测43例老年颈动脉粥样硬化患者肱动脉的FMD及NMD；同时测定NO、ET和TC水平，并与40例健康老人进行对照研究。

    结果　老年颈动脉粥样硬化患者肱动脉的FMD及NMD均显著低于健康老年组( P < 0105)，NO水平显著低于健康老年组，而ET却显著高于健康老年组;老年颈动脉粥样硬化组口服普罗布考12周后的FMD和NMD较治疗前显著升高( P < 0105)， TC水平显著降低( P < 0105)，NO水平显著升高，ET水平显著降低( P < 0105) 。　

    结论　(1)老年颈动脉粥样硬化患者肱动脉FMD及NMD均受损；(2)老年颈动脉粥样硬化患者存在血管内皮功能失调；(3)普罗布考能降低老年颈动脉粥样硬化患者的胆固醇水平，改善血管内皮功能。
    血管内皮功能失调是发生动脉粥样硬化病理改变的最早期,是动脉粥样硬化的启动子。因此保护和改善血管内皮功能是防止动脉粥样硬化的重要环节。本文通过无创的方法来评估老年颈动脉粥样硬化患者血管内皮功能的状况，并通过使用降胆固醇药物普罗布考来观察其对内皮功能的保护作用，为临床防止提供一定的依据。

    1　资料与方法

    1. 1　资料　从2003年10月至2004年5月期间我院住院患者及在我院门诊进行健康查体的离退休干部中选择符合超声诊断颈动脉粥样硬化标准(超声发现颈动脉内膜中层厚度≥111mm或管腔狭窄或斑块形成)的老年人(治疗组) 43例，其中男38例，女5例，年龄62～89岁，平均(7712 ±511)岁；符合中华医学会老年医学学会1995年对健康老人标准的建议或排除了影响研究指标的疾病(主要是动脉粥样硬化性疾病及其相关危险因素，性别和年龄因素除外)的同质人群(对照组) 40例，其中男33例，女7例，年龄61～86岁，平均(7614 ±615)岁。治疗组中2例患者分别因出现腹泻和乏力而退出研究,共有41例患者完成研究。

    1. 2　方法

    1. 2. 1　受试者的准备：所有受试者停服降脂药物> 2周，采血前停服血管扩张剂(如钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯等) 24 h。

    1. 2. 2 　实验室检查：清晨空腹抽血检测总胆固醇(TC) 、一氧化氮(NO)和内皮素( ET) 。其中，NO水平以硝酸盐浓度表示，采用硝酸盐镉还原、比色法，试剂盒由[根据相关法规进行屏蔽]总医院生化科提供；ET检测采用放免法，试剂盒由[根据相关法规进行屏蔽]总医院东亚放免研究所提供。

    1. 2. 3　肱动脉内皮依赖性舒张功能(即血流介导的血管舒张功能，flow-mediated dilation, FMD)及硝酸甘油介导的非内皮依赖性舒张功能( nitroglycerin-mediated dilation, NMD ) 的检测：采用美国通用电器公司(GE)生产的Logiq 500型高分辨率彩色多普勒超声诊断系统，探头频率为715 MHz。参照Celermajer等[ 1 ]介绍的方法，具体步骤参见文献[ 2 ] 。

    1. 2. 4　服药方法：治疗组患者口服普罗布考片(普宁药业公司生产，批号：国药准字H10960161) 015 g，每日2次，疗程为12周。

    1. 3　统计方法　应用STATA 710软件对所得数据进行非配对t检验，P < 0105为有统计学意义。

    2　结果

    2. 1　2组患者的FMD与NMD比较　治疗组患者治疗前的FMD、NMD 显著低于对照组。治疗后FMD、NMD改善，均显著高于治疗前(见表1) 。

    2. 2　2组患者的NO、ET水平比较　治疗组患者的NO水平低于对照组；ET水平高于对照组；治疗后治疗组患者的NO水平显著升高，ET水平显著降低(见表1)。

    表1　2组相关指标比较( x ±s)

项目	治疗组( n = 41)	治疗组( n = 41)	对照组
	治疗前	治疗后	( n = 40)
NO (μmmol/L)	31.25 ±8.84	46.78 ±8.44* △	83.42 ±32.03
ET(pg/ml)	95.47 ±48.95	66.53 ±6.70*△	47.95 ±9.36
TC (mmol/L)	5.82 ±0.79	3.94 ±0.96* △	4.62 ±0.89
FMD (% )	4.81 ±2.49	7.11 ±2.56* △	10.55 ±4.70
NMD (% )	8.67 ±3.25	10.30 ±2.92* △	13.40 ±3.75

    与治疗前比较 *P < 0.05 　　与对照组比较△P < 0.05

    2. 3　治疗组患者治疗后TC水平下降，与治疗前比较差异有显著性( P < 0105) 。

    3　讨论
　　
    颈动脉可作为反应全身动脉硬化的“窗口”[ 3, 4 ] ；颈动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化呈平行关系[ 5 ] ；它是唯一被美国心脏病协会推荐为评价冠状动脉疾病危险因素的非侵入性影像检查方法[ 6 ] 。因此，本研究以颈动脉为切入点，以无创的方法评价了老年颈动脉粥样硬化患者的血管内皮功能，以期能指导临床防止，进一步减少老年患者的心血管事件。本研究结果提示老年颈动脉粥样硬化患者内皮功能严重受损，可能的机制包括：(1)动脉粥样硬化形成后，血管内皮面积减少，使NO合成和分泌减少，内皮舒张功能减退；同时，病变血管的内皮上精氨酸浓度降低，NO的前体物减少；而且NO合酶(NOS)的浓度和活性亦降低；(2)动脉粥样硬化时，可使已形成的NO从血管内皮释放减少，NO从血管内皮转运到血管平滑肌减少，其他血管活性物质如ET[ 7 ] 、血管紧张素Ⅱ的作用失去了拮抗；(3)NO与鸟苷酸环化酶相互作用减弱，使双磷酸鸟苷产生减少；(4)动脉粥样硬化后血管平滑肌对舒血管物质敏感性降低； (5)氧化修饰后的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可直接使NO合成减少或活性减低，使氧自由基增加； (6)动脉粥样硬化中炎症反应增强，炎症反应递质如可溶性血管细胞黏附分子21 等水平升高[ 8 ] 。

    本研究还检测了老年颈动脉粥样硬化患者服用普罗布考前后NO、ET水平以及肱动脉的血管舒张功能的变化，结果显示普罗布考可以显著改善老年颈动脉粥样硬化患者的血管内皮功能。普罗布考改善血管内皮功能的主要机制如下： (1)能降低内源性NOS抑制因子水平、促进NO 生成； ( 2 ) 抗氧化、抗炎症作用[ 9, 10 ] ；(3) 降脂作用，普罗布考能有效降低TC 及LDL-C水平，起到保护血管内皮细胞的作用。综上所述，老年颈动脉粥样硬化患者血管内皮功能失调，普罗布考能降低老年颈动脉粥样硬化患者胆固醇水平，一定程度的改善老年颈动脉粥样硬化患者的血管内皮功能。鉴于多数老年人存在多脏器功能减退，故用药时应注意加强相关指标的监测。

参考文献

[ 1 ] CelermajerDS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non2inva2sive detection of endothelial dysfunction in children and a2dults at risk of atherosclerosis [ J ]. Lancet, 1992, 340(8828) : 1111.
[ 2 ] 曹剑,李小鹰,赵沙沙,等1老年周围动脉闭塞性疾病内皮和非内皮依赖性舒张功能的无创研究[ J ]. 中华老年心脑血管病杂志, 2003, 5 (4) : 230.
[ 3 ] 刘静,赵冬,王蔚,等1中国多省市心血管病危险因素队列研究与美国弗莱明翰心脏研究结果的比较[ J ] 1中华心血管病杂志, 2004, 32 (2) : 167.
[ 4 ] 王蔚,赵冬,刘静,等. 中国35～64岁心血管病危险因素与发病危险预测模型的前瞻性研究[ J ]. 中华心血管病杂志, 2003, 31 (12) : 893.
[ 5 ] Lekakis JP, Papamichael CM, Cimponeriu AT, et al1 Athero2sclerotic changes of extracoronary arteries are associated withthe extent of coronary atherosclerosis [ J ] 1 Am J Cardiol,2000, 85 (8) : 949.
[ 6 ] Furumoto T, Fujii S, Saito N, et al1 Relationship s between brachial artery flow mediated dilation and carotid artery inti2ma2media thickness in patients with suspected coronary ar2tery disease[ J ]1 Jpn Heart J , 2002, 43 (2) : 117.
[ 7 ] 浦剑虹,李虹1老年高血压患者颈动脉病变与脉压及内皮素相关性探讨[ J ]1实用老年医学, 2005, 19 (3) : 164.
[ 8 ] 周传伟,程蕴琳,鲁翔,等1颈动脉粥样斑块与可溶性血管细胞黏附分子21的关系[ J ]. 实用老年医学, 2002, 16(1) : 22.
[ 9 ] Aarnisalo AA, Aalto2Setala K, Holthofer H, et al1 Puromy2cin - induced lip id peroxidation in the cochlea of ApoE knockout mice [ J ]. Acta2Otolaryngol2Supp l, 2000, 543:102.
[ 10 ] Doggrell SA1 Immunomodulation with DiNAC2a new ap2p roach to the treatment of atherosclerosis? [ J ]. Expert Op inInvestig Drugs, 2002, 11 (5) : 717.