ARB类降血压药物安全性受广泛关注

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ARB类降血压药物安全性受广泛关注
美国研究人员Sipahi等在《柳叶刀•肿瘤学》六月刊上发表的一项荟萃分析称：血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在治疗高血压的同时，新诊断的癌症风险会略微增加。
　　这一论文一经发表，在业界引起广泛关注，国内外高血压组织特别就此发表了相关声明，我国高血压病防止专家在接受本报记者独家采访时表示，要慎重看待这一荟萃分析结果。
　　事因：
　　荟萃分析发现ARB类药增加患癌风险
　　2010年6月14日，《柳叶刀•肿瘤学》发表的Sipahi等的荟萃分析，主要选择性收集了过去8年内发表的5个大规模随机对照试验（RCT），包括Life、Ontarget、Profess、Transcend以及Charm-overall。其主要结果如下：ARB组比对照组新发肿瘤增加(7.2%对6.0%，有统计学意义)；而肿瘤死亡两组间无差别(1.8%对1.6%，无统计学意义)。这表明服用ARB类药物的患者在用药4年中被诊断出新发癌症的几率要比未服用该药的患者高出1.2%。作者的结论是：“本荟萃分析可能提示ARB伴随新发肿瘤轻微（modestly）增加，但基于数具有限，无法得出某一种特定药物与癌症发生风险有确切相关性。”
　　研究者指出，研究资料尚不足以证明，是此类药物中的某一特定药物提高了患病风险，还是所有此类药物都有所谓的同类效应。
　　美国克里夫兰医院心脏病学家史蒂文•尼森在一篇评论中称，这一发现“令人不安且具有争议性，并向医学从业人员和监管部门提出了有关药物安全的重要课题”。他说，药物监管部门需要更密切关注ARB类药物的用药风险，医生为患者开具ARB类药物也应更加慎重。
　　另一些专家则强调，由于目前尚无确切医学临床证明ARB降压药与癌症新发率有关。因此，高血压患者应继续服用此类降血压药。
　　英国癌症研究会的马丁•莱德威克在一份声明中称，现阶段尚无充分的证据可以得出ARB降压药如何影响癌症新发率的确切结论，仍需要进一步的研究。
　　回顾：
　　多个大型研究证明其安全性良好
　　据了解，在这一荟萃分析中，86%的患者服用的是替米沙坦，而该药是在全球范围内被研究最多的药物之一，相关临床研究纳入的患者人数已经超过5万例。在ONTARGET、PRoFESS和TRANSCEND这三项长期临床终点研究中，部分患者的随访期长达5年之久。在对来自这些研究的数据进行严格评估之后的结论是：接受替米沙坦与肿瘤风险增高无相关联系。
　　所有替米沙坦研究均将具有与年龄和合并症相关的心血管风险因素的患者纳入考察范围。特别是在ONTARGET研究中，纳入了超过2.5万名患者。替米沙坦组与雷米普利组相比，患者恶性肿瘤发生率无显著统计学差异。在纳入6000名患者的TRANSCEND研究中，也未发现具有统计学显著性的差异。在另一项纳入超过2万名患者的大型临床研究PRoFESS中，替米沙坦组中发生恶性肿瘤的病例数少于安慰剂组。基于所有3项研究的数据分析，也未观察到替米沙坦与恶性肿瘤有关。
　　据了解，上述荟萃分析的结论主要是基于替米沙坦和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）雷米普利联合治疗的数据，而非研究中的单一药物治疗组。而在ONTARGET研究中，替米沙坦和雷米普利联合治疗组中恶性肿瘤风险确实略有增高。但值得注意的是，替米沙坦产品说明书中并不推荐将替米沙坦与雷米普利等ACEI联合使用。
　　组织声明：
　　患者不要随便停药
　　在这份荟萃分析刚刚发表后，美国高血压学会（ASH）和中国高血压联盟等组织均很快发表了声明，提出患者不要因为这一分析结论而擅自停药。
　　美国高血压学会在6月14日，即这篇论文发表的当天发表声明指出：“作者提出了一种假说，ARB类药物可能导致新发癌症风险略有增高。然而，目前这些数据没有任何理由被认为是确定的。因为这些数据是一项由多个研究数据荟萃分析的结果，而这些研究是关注ARB类药物对于心血管的作用，而不是为了评估癌症相关性问题。”
　　该声明强调：“患者不应根据媒体报道擅自停用ARB类药物，更重要的是患者应该向其处方医生咨询，ARB类药物已经被证实对于高血压及心血管疾病患者有明确的获益，可以降低心血管死亡、心肌梗死及卒中风险。”
　　中国高血压联盟随即也发表了意见：“该荟萃分析中作者提出了一种假说：ARB类药物可能导致新发癌症风险略有增高。然而，该荟萃分析有很多局限性，这种假说更有很多不确定性。作者自己在文章中也明确指出：‘given the limited data，it is not possible to draw a conclusions about the exact risk of cancer associated with each particular drug’（因数具有限，无法得出某一种特定药物与癌症发生风险有确切相关性）。此外，这些数据是由多项研究数据荟萃分析的结果，而这些研究的目的是关注ARB类药物对于心血管的作用，而并不是评估ARB与癌症是否有关（因此对癌症诊断的准确性很差）。目前，根据荟萃分析的单项研究结果得不出ARB引起癌症危险的任何结论。”
　　意见同样强调：“目前患者绝不能根据某些媒体的报道擅自停药，尤其不能在没有医生指导的情况下随意地撤药、换药。如擅自停药反而可能导致严重的后果。因为循证医学证据及长期应用经验已经证实：ARB类药物对于高血压及心血管疾病患者有明确的疗效，可以降低心血管死亡、心肌梗死及卒中风险。而且有很好的安全性和耐受性。”
　　专家建议：
　　对药物安全性应该给予足够关注
记者就这一荟萃分析所产生的一些疑问采访了我国著名高血压临床用药方面的权威专家——中国医学科学院阜外心血管病医院顼志敏教授。他说，在循证医学时代，应该科学、严谨地对待各种研究信息。最具参考价值的研究信息按可靠性排序为：权威的临床指南、设计严密合理的大规模随机对照试验（RCT）、公认的客观准确的荟萃分析。荟萃分析属于“二次分析”，也就是利用统计方法，将相应的RCT放在一起进行“再创作”，高水平的荟萃结果具有一定的参考指导意义。然而，也可能会出现各种质量不高甚至误导性的“二道贩子式”的文章。譬如还让人记忆犹新的是当年有些人曾分别通过荟萃分析得出“钙拮抗剂、他汀类药物等可引起肿瘤增加”的结论。他认为，真正公认的客观准确的荟萃分析应该具备：所选RCT研究的客观、随机及连续性；各试验之间的研究目标和观察终点接近一致性；入选和排除标准以及方法学具备相近性；入选对象的重要临床基线特征类似性；资料具有可比性等。具备这些条件才能保证荟萃入选资料的公正、客观、相容性，才能最大限度地减少统计计算的各种偏倚和误差。另外，可靠的高质量荟萃的重要方法应该是，将被荟萃的RCT的相应数据库直接打开融合后再进行，而不是从文献抄取几个数据均值简单相加就计算。因此顼志敏教授认为，这篇荟萃分析有一定的局限性，尤其是方法学不可靠。他列出八点理由：在超过2000个发表的ARB临床试验中，仅选5个试验列入了此荟萃分析；作者对一组并非以研究肿瘤作为主要临床终点评估的试验，进行了肿瘤的荟萃分析；一些研究只报道了肿瘤引起的死亡，未能包含更复杂的信息，即特定的关于新发肿瘤的报告等；入选的各个试验对肿瘤诊断的评判标准不统一；研究的设计和分析并无肿瘤学专家参与；作者没有任何相关试验患者的个体资料，因此他们的分析无法考虑到肿瘤进展的时间，而这是很重要的，因为肿瘤有潜伏期；由于缺乏患者的个体数据，因此不能检测那些如性别、年龄和吸烟等潜在重要影响因素的作用；此荟萃分析将不同治疗和不同对照药合并在一起分析，比如将8502例ARB+ACEI联合用药的病例都放在了ARB组来与ACEI对比分析，显然是不合理、不可靠的，这样的结论只能对安全性分析带来误导。
　　顼志敏教授说，根据该荟萃分析所选的单项研究结果得不出ARB引起癌症危险的任何结论。据他介绍，美国的高血压学会及中国高血压联盟发表声明之后，近日国内外的很多专家都建议：目前患者绝不能根据某些媒体的报道擅自停药，尤其不能在没有医生指导的情况下随意地撤药、换药。如擅自停药反而可能导致严重的后果。他提醒说，作为临床医生在解读临床试验时一定要小心，不能根据某一单项荟萃分析的结果就否定了有很多循证医学证据支持的ARB这一类常用降压药物。
　　顼志敏教授同时强调，对于所有药物的各种严重不良反应，都应该时刻引起高度警惕。在临床用药的实践中，国内外的官方药监部门会实时监控常用药物的严重不良反应，一旦在一定数量的处方中出现严重不良反应的集中发生趋势，会随时权威发布药物警戒信息。譬如2001年的西立伐他汀，因为剂量过大以及合用吉菲贝齐而引起了几百万张处方中集中出现52例横纹肌溶解及死亡的病例，当时美国FDA及时发布信息，使其及时撤市。