儿童药疹

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一、流行病学

药疹是药物治疗中常发生的不幸后果，它很可能是医源性疾病的最常见原因，在药物治疗中，每20个疗程就有1个发生不良反应，多至30%的住院患者至少发生过一次药疹。小儿药疹随年龄增长呈增多趋势，多数药疹发生于6岁以后，其原因可能与免疫功能日臻完善有关。McKenzie对儿童因药物反应而住院作了连续观察，显示发病率为3.1%（11/3556）。国内陶诗沁报道为2.4%（112/4667）。以往人们一般认为药疹的致敏药物多为解热镇痛类、磺胺类、苯**类、抗生素类；近年北京李世荫 、上海尹丽芬调查显示，最易引起小儿药疹的药物种数和构成比例最高为抗生素类，其次为解热镇痛类，第三为磺胺类，与世界其他地区的观察一样，是世界公认的三大致敏药物。这是因为小儿的病种类较为单一，抗感染药在小儿各种感染性疾病中已成为应用最广泛的药物，而感冒药物的普遍性及常见性，许多家庭都将抗感冒药作为常备药而滥用，使得抗生素、退热药使用频率增高。抗生素中以青霉素类最多，其次
为头孢类。青霉素类中以各种半合成青霉素为主，头孢类中以第三代头孢所占比例最大，这与半合成青霉素和第三代头孢的抗菌谱更广，临床使用更广泛相符合。另外，对原发感染性疾病很重的病人，儿科医生为了增宽抗菌谱，提高治疗效果，常采用青霉素和头孢类药物联合用药的方法，两种药同时应用时均有致敏的可能，发生药疹时很难准确判断究竟是哪种药物致敏。在导致严重药疹的药物中，以磺胺类和卡马西平类多见。小儿药疹的潜伏期30秒－14天，多在一周内，部分既往有药物过敏史或家族过敏史。近年由中成药引起药疹并不少见，如重感灵、冰硼散、强力银翘片、喉正丸等，因此对于有过敏体质的患儿的用药应特别注意。

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二、发病机制

在大多数药物反应的类型中，发病机制并不清楚。药物反应往往是基于非免疫性的。反应的发生可能是药物正常药理作用的结果。也可能确实是免疫反应，起源于患者对某种药物或其代谢产物的免疫应答。已有研究表明，患者对药物的代谢可能决定过敏反应的发生。特别是在抗惊厥药和磺胺类药物反应的患者，他们的P450系统产生的毒性代谢产物与蛋白结合并激发免疫反应，这种缺陷在受影响个体的家族成员中也可发现，并与HLA亚型相关。另外，患者的免疫状态和临床情况也会影响不良反应的发生率，例如艾滋病患者药物反应发生率增加，与谷胱甘肽缺陷有关。

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三、临床表现及分型
（一）荨麻疹型药疹

皮疹表现与急性荨麻疹相似，但风团性皮疹色泽较红，持续时间较长，有明确用药史。常见药物为：青霉素、痢特灵、血清制剂、X线造影剂等。青霉素引起的荨麻疹可以在停药几天消失，也有持续几个月，甚至以后再未接触青霉素而荨麻疹却持续若干月。痢特灵引起的药疹特点有皮疹泛发、疼痛，伴发热、关节痛及心电图改变。

药物可通过免疫或非免疫机制引起荨麻疹。阿司匹林和非甾体类抗炎药是引起非免疫性荨麻疹反应的最常见药物，它们能改变前列腺素代谢，增强肥大细胞脱颗粒效应。因此可加剧其他原因引起的慢性荨麻疹。免疫性荨麻疹最常由青霉素和其他与β-内酰胺相关的抗生素引起，本病伴有青霉素或其他代谢产物的IgE抗体。评价以前曾因接触青霉素引起过荨麻疹的患者，青霉素及其主要和次要决定簇皮试是很有价值的。如果患者的皮试呈阳性，必须考虑选用其它抗生素，或患者应按青霉素脱敏治疗的方案接受治疗。多数有青霉素“过敏”史的患者青霉素皮试呈阴性，这些患者可以应用青霉素治疗，发生严重的不良反应的可能性较小。如果一种半合成青霉素与初试反应有关，则患者可对标准青霉素衍生物制剂的皮试呈阴性反应，这些患者依然可能发生过敏反应。在阿莫西林引起的病例中，这种反应可能是由抗酰基侧链的IgE抗体引起的；在青霉素致敏的患者中，对头孢菌素的过敏反应发生率升高；在头孢克洛引起的病例中，半数过敏反应发生在有青霉素过敏的患者；在对青霉素过敏的患者中，第三代头孢菌素引发的反应明显少于第一、第二代头孢菌素。

（二）麻疹样或猩红热样药疹
这是最常见的一型皮疹反应，它们的特征是红斑，常伴有泛发性红色针头至米粒大小充血性斑疹或斑丘疹，与麻疹或猩红热相似，但皮疹颜色更鲜艳。皮疹易发生在近心端，尤其在腹股沟和腋窝，在1-2天扩散至全身，常伴有明显瘙痒，依此可与病毒性疹鉴别。抗生素尤其是半合成青霉素和磺胺药等最常引起这类药物反应。阿莫西林引起的麻疹样反应是由辅助性T淋巴细胞介导的，与变应性接触性皮炎和结核菌素反应有点形似。而药物生产过程中杂质去除不净，主要表现为斑疹、斑丘疹、麻疹样皮疹，属非IgE介导的变态反应。在临床中也发现同一药物，不同批号、不同厂家产品药疹发生相差较大，说明药品杂质与药疹密切相关，在迟发性皮疹反应中起重要作用。

（三）固定性药疹

固定性药疹反应很常见，每次用药后皮疹在同一部位重复出现，好发于皮肤粘膜交界处，如口腔和生殖器黏膜及四肢远端。皮疹为圆形、椭圆形水肿性紫红色斑，边缘清楚，中央可有水疱。特征性的损害是形成持续或持久的炎症后过度色素沉着。药物引发的固定性药疹反应通常是间歇***药者，多为解热止痛药、磺胺药、**类。发病机制目前还不清楚，但应用吡唑酮衍生物导致固定药疹反应者，很多人为HLA-B22阳性。

有时固定性药疹反应并不引起长期色素沉着，它的特征是出现大的、有触痛的、通常是对称性的红斑性斑块，在几周内可完全消失，只有再服用这种致病药物时皮疹才会重新出现。引起这种皮疹的最常见原因是盐酸**。

（四）大庖性药物反应

大庖性药物反应包括多形红斑型药疹，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。前者特点为多形红斑
皮损，亦可为荨麻疹样，但也可变大成疱疹或大庖性皮疹，这种重型皮损又称Stevens-Johnson综合征，不仅涉及皮肤，还可累及眼结膜、鼻、口腔和生殖器黏膜，可合并支气管肺炎、中毒性肝炎、肾衰，死亡率为2%，角膜溃疡可致角膜疤痕和失明。中毒性表皮坏死松解症的特点是起病急、全身中毒症状重伴有高热、疲乏、咽痛。皮疹为弥漫性紫红色或暗红色斑旋即于红斑处起松弛性大疱，形成糜烂面或大面积表皮坏死、松解，稍经摩擦即成糜烂面。像浅II度烫伤，尼氏征阳性。可在两周内痊愈不留疤痕。部分患者因继发感染、肝肾功能障碍、电解质紊乱、内脏出血而死亡。死亡率可高达36%。患者中40%为20岁以下的青少年。最常见的药物是青霉素、磺胺药、苯妥因钠、卡马西平等。

大庖性药物反应这一名词，最常指属于多形红斑范畴的一种药物反应。关于Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的精确定义，目前仍较随意。由于一些病例是重叠的，有一些学者提出下列的定义：SJS是指身体表面受累面积少于10%的病例10%-30%被累及的病例为重叠病例，大于30%的体表面积被累及的病例称为TEN。另外，有人认为如果病灶开始出现的是非典型性的紫癜样靶状损害就称之为SJS；反之，如果病灶开始出现的是皮肤疼痛和单纯性红斑，随后很快出现皮肤脱失就称为TEN。

（五）湿疹样型药疹

常由外用药引起，局部接触敏感，发生湿疹样皮炎后，再内服或注射同一类似药物，则可发生泛发的湿疹样皮损。病程常在一个月以上。停药后易消退。

（六）紫癜型药疹
为针头大至绿豆大或更大的出血性紫斑，皮疹平或稍突起。这种发疹可有血小板减少或由血管损伤所引起。儿童多见。药物如水杨酸盐、奎尼丁、奎宁、磺胺等所至。

（七）痤疮样型药疹

表现为毛囊性丘疹、脓庖，损害类似寻常性痤疮。主要由碘剂、溴剂皮质类固醇等引起。皮疹发生缓慢，常于服药1-2个月以上发生。

（八）光感型药疹

皮疹形态如湿疹样，以露出部位较为严重。停用药物后，反应可持续几星期。当再次使用本药，加上日光照射皮肤，可在48小时内激起湿疹样反应。引起的药物有磺胺、四环素、灰黄霉素、非那根、双氢克尿噻、冬眠灵、补骨脂。

药物过敏的临床表现是多种多样的。除上述皮肤表现外，还可有色素沉着、脱发、多毛等表现。有些药疹可合并全身症状。痒是药疹最常见最明显的全身症状。

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四、预防

用药前详细向家长询问药物过敏史及家族史；用药要有的放矢，尽可能减少用药品种；某些药物如青霉素、普鲁
卡因、抗血清等，在使用前应严格遵守操作规程进行划痕或皮内试验；确诊药物过敏者应记入病历；注意药疹的早期症状，如发热、瘙痒、轻度红斑、胸闷、气喘全身不适等症状，以便及早发现，及时停药，避免严重反应的发生。

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五、治疗

（一）一般治疗

立即停用一切可疑致敏药物和结构相类似的药物；鼓励病人多饮水，以加速致敏药物的排泄；注意交叉过敏、多价过敏。

（二）轻型药疹

内服抗组胺药、维生素C、中等量激素；外用药包括粉剂、洗剂和湿敷（有渗出）。

（三） 重型药疹

早期、足量采用皮质类固醇激素治疗，辅以支持疗法、脱敏治疗、预防继发感染、皮肤科外用药物治疗，注意保护眼睛，注意口腔护理。防止褥疮发生。对原有疾病改用不致敏药物，维持其主要治疗；注意水电解质平衡；注意蛋白质每天摄入量；注意合并症的治疗。
皮质类固醇激素的使用剂量：氢化可的松5-10mg/kg·d 分2次静脉注射，或**0.5mg/kg·d 每日2次静脉注射(肝功能损害者禁用)，甲基**龙1.5-2 mg/kg·d 分2次静脉注射。皮质类固醇激素的减量原则为：体温正常，皮疹消退，方可逐渐减量；开始剂量不要太小，以后减量时不要过早过快。

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六、对患者的评估

对有可疑药物反应的患者进行评估时，通常应遵循三项基本原则：第一，患者可能在服用一些非必需的药物，所有这些药物必须停止服用，以减少到仅剩必需的药品；第二，必须询问患者有无服用非处方药和其他途径的用药（滴眼药、栓剂、植入药、注射药和贴剂）；第三，无论患者的皮肤过敏反应是多么不典型，对于不常见的反应，查找医学文献及打电话给药厂咨询以前的报告，可能很有用。

在决定患者的皮疹与某一特定用药是否有关时，两个基本问题应询问：患者的哪一种药物引起这种类型的反应，该药物引起的这种类型反应是否常见。

Kramer等设计出一套规则系统，通过它可判断某一种药物引起某一特定反应的可能性，这种规则系统可作为评估特定患者的框架。

（1）以前对这种药物的一般经验 可疑药物是否曾被报道可引起患者目前的反应。如果是，是否经常发生。也应询问患者是否有对任何药物的过敏史，因为现在的皮疹可能与以前接触的药物有交叉过敏反应。
（2）另外的可能原因 引起患者皮疹的其他可能原因有哪些。例如，皮疹可能与病毒性疾病有关，而不是药物引起的。

（3）发生的时间 什么时候发生的皮疹，与可疑药物的使用是否有关。详细询问患者的病史和仔细复习患者的病例，包括护理记录，对确定所有的药物治疗的时间顺序很有帮助。

（4）药物浓度和过量的证据 已知有些反应与给药的速度有关（如万古霉素红人综合征），有些与剂量的积累有关（如对金制剂的苔藓样反应）。

（5）对停药的反应（去激发） 当停用可疑药物后皮疹是否消失。因为有些皮疹即使继续用药也可能消失，这对评估是有用的，但将其归因于药物的特异反应，不是绝对不变的标准。

（6）重新激发 若再给予某药时重新引起反应，这是该药物引起致病反应的强有力证据。与增加剂量有关的反应也应归于这一范畴。在某些反应类型中，甚至最初剂量的一小部分，也可重新激发反应。如果反应严重，则不可重新激发，计量依赖性的病例也不能重新激发。

除上述提到的临床判断标准外，完整的评估还应包括用特殊的试验进行确诊。

处理不同的药物反应时，应给予患者具体的建议，如这种药物引起反应的概率有多大；患者可否再次服用该药；如果再用该药会发生什么情况；已知有什么交叉反应； 其他药物患者也必需避免使用；罕见的药物反应向管理部哪些门和药物制造商报告。

x****0

谢谢斑竹的分享！受教育了。

方*农

临床上皮疹的鉴别有时候还真难

m****8

事实上临床上药物引起的皮疹并没有引起我们的足够重视

方*

临床上还真的不好鉴别，谢谢斑竹的分享