HbA1c是否足以反应血糖异常的所有危害？

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HbA1c是否足以反应血糖异常的所有危害？
北京大学人民医院 作者：孙宁玲
    80%的糖尿病患者死于心脑血管的大血管事件，因此糖尿病治疗的重要目标之一便是如何延缓甚至逆转动脉粥样硬化的进程，减少大血管终点事件的发生。以往判断糖尿病的程度以及糖尿病并发症的临床研究均以HbA1C作为评价血糖控制的指标，包括UKPDS及DCCT等经典研究以及最近公布的ACCORD、ADVANCE和VADT研究。然而遗憾的是，这些以HbA1C指标判断的研究均未得出干预血糖可以控制心血管事件的理想结论。尤其ACCORD研究，强化治疗组将HbA1C在4个月内降至6.0%以下但死亡率居然高于常规治疗组。很明显，我们在关注HbA1C所反应的血糖危害之外，还忽略了一些其他的因素，这些因素是什么呢？
    一、重视低血糖-掌控强化降糖的双面性   
    DCCT与UKPDS的研究表明：无论1型糖尿病还是2型糖尿病患者，强化降糖与严重低血糖发生的增加密切相关。在DCCT研究中[1]：强化血糖控制组发生严重低血糖是常规治疗组的3倍，其中相当部分患者表现为未察觉低血糖。在UKPDS研究中[2]：10年后，强化治疗组发生1次或1次以上严重低血糖的患者平均比例是2.3%，而常规治疗组1次或1次以上严重低血糖的发生率仅为0.1%，在给予胰岛素治疗的患者，任何一次低血糖事件的发生率是36.5%。因此 “强化降糖是以低血糖为代价的” 。   
    Dluhy与McMahon教授在《新英格兰医学杂志》关于ACCORD与ADVANCE研究的述评中指出[3]，ACCORD研究中强化降糖组患者的死亡增加可能部分是由于低血糖事件所致，因为在该研究中胰岛素与磺脲类的联合用药是常规用药方案，已知这两种药物均可增加低血糖危险；负责STENO-2的Oluf Pedersen教授也认为ACCORD试验死亡率增加可能与降糖速度太快、幅度剧烈有关。而ACCORD研究者认为死亡率增加与低血糖和所使用的降糖药物均无明显关系，但研究者并未说明如何排除夜间未察觉低血糖所导致的猝死[4]。实际上，ACCORD研究的强化治疗组在联合用药比例很高的情况下，随访时间较短，2个月才对患者做一次随访，并且在出现严重的低血糖的情况下，才为患者调整用药。同样ADVANCE研究中强化治疗组轻度及严重低血糖发生率与对照组相比也有所增加。在VADT研究中强化治疗组低血糖发生风险（21.1%）高于标准治疗组（9.7%），两研究均未能显示强化降糖治疗使心血管患者受益。VADT的研究者直言，在VADT研究中低血糖是心血管事件的危险因素。这同样符合临床实践的经验。Cryer教授指出，“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”[5]。这一点在以色列14670例冠心病患者的8年死亡率得以证实，在该随访研究发现，低血糖患者全因死亡、心血管死亡均高于无低血糖患者[6]。   
    临床工作中，我们往往更加重视如何降低高血糖，易忽略了隐性低血糖，并对低血糖的危害认识不足。因此说，强化降糖就像一把双刃剑，在接受其血糖降低所带来受益的同时，必须时刻防范低血糖的发生。
    二、关注血糖波动-病理性6.0%不等于生理性6.0%   
     ADVANCE强化治疗组HbA1c控制6.5%，而ACCORD控制到6.4%，ADVANCE研究死亡率并未增加，但ACCORD却出现死亡的增加。提示可能相近的HbA1c不代表相近的并发症水平。通过降糖获得的病理性HbA1c6.0%也不等于健康人的生理性HbA1c6.0%。   
    近年来研究表明，2型糖尿病和动脉粥样硬化所致的心血管疾病是具有共同发病基础而又平行发展的两个疾病，氧化应激/炎症是“共同土壤”，而餐后血糖和血脂（游离脂肪酸和/或甘油三酯）波动是导致氧化应激的重要因素。体内外的研究发现，迅速升高的餐后血糖通过对胰岛β细胞的直接毒性、增加内皮细胞通透性使蛋白质渗出增加、产生的异常胶原基质使肾小球受损和NADH氧化状态的改变使山梨醇增加等机制，导致微血管病变；通过增加血管内皮细胞的通透性、引起凝血功能异常、抑制NO产生、诱导和加重氧化应激等机制，导致大血管并发症。动物实验或体外实验研究结果显示，波动性高血糖较稳定性高血糖更能激活PKC活性和氧化应激（ROS），并通过ROS途径增加黏附分子（ICMA-1）和白介素（IL-6）的表达，促进细胞凋亡，损伤内皮功能，这些均提示血糖波动可能有***于平均血糖水平之外的血管损伤作用。   
    正如Nissen等多位学者指出的，在糖尿病治疗中我们不应只关注HbA1C的数字，而更应关注达到这一目标所采取的治疗策略，以及隐藏在HbA1c背后的低血糖和血糖波动，当然血糖波动的评价是非常昂贵的，在大规模的临床研究中非常难以实现。但至少可以通过更加频繁的血糖监测和随访，以及更加安全的血糖控制策略来弥补。即将进行的ACE研究与当前已公布的3个研究相比，其优势在于采用不发生低血糖的阿卡波糖单药控制血糖，该研究能否得出阳性结果，或者反应低血糖与心血管事件之间是否同样存在密切关系，我们拭目以待。