彻底为倍他乐克翻案

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今年美国最新高血压冠心病治疗指南新鲜出炉，对于B受体阻滞剂的使用又有了新的定义，传统上认为B受体阻滞剂负性肌力，负性传导，负性频率，对于快速性心律失常，心肌缺血等有疗效，而心衰患者慎用。现在【指南】认为，B受体阻滞剂不但不是心衰患者慎用，反而是心衰患者推荐使用药物，他对于降低心衰死亡率具有重要意义，而钙离子拮抗剂被美国专家判上了“绞刑架”，以现代询症医学的观点，认为钙离子拮抗剂不利于提高患者的存活率，反而提高了病死率。

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同意斑竹的意见:P

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支持斑竹的意见

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β-受体阻滞剂在心衰中的应用
      肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲肾上腺素（NE）的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。体外试验证明，NE**心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达。成年大鼠心肌细胞培养模型显示，NE通过β-受体通路使心肌细胞产生凋亡。体外试验证明，NE作用于β-受体**成纤维细胞DNA和蛋白质合成。过度表达人体β-受体、Gαs蛋白的转基因小鼠模型，产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大，收缩功能障碍。Gs蛋白过度表达的模型还使心肌细胞凋亡增加。过度表达人体β2-受体的转基因小鼠与其他心肌病遗传模型交配的交叉模型，心力衰竭和心肌重塑加速。慢性β-受体阻断可防止心肌病的发展。上述资料充分说明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑，而β1-受体信号转导的致病性明显大于β2、α1受体。这就是应用β-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的理论基础。
      目前有证据用于心力衰竭的β-受体阻滞剂有选择性β1-受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔，兼有β1、β2和α1-受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛、布新洛尔（bucindolol）。
      (一)  临床试验结果
          1. 美托洛尔：MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randonmised Intervention Trial in   Heart Failure  )共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级患者，平均随访18个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34％（P=0.006）而提前结束试验。此外，心血管死亡率降低38％（P=0.00003），心力衰竭引起的死亡降低49％（P=0.0023），特别是猝死下降41％（P=0.0002）。亚组分析显示，795列LVEF<25%(平均19%)NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级严重心力衰竭患者，美托洛尔缓释片组(n=399)与安慰剂组(n=396)的死亡率分别为11.7%和19.1%，死亡危险性降低39%(P=0.0086)，猝死降低45%(P=0.024)。
      2. 比索洛尔：CIBISⅡ(Cardiac Insufficiency Bisoprolol
      StudyⅡ)入选2647例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭患者(主要是NYHA心功能Ⅲ级)，比索洛尔最大剂量10mg/d，平均随访16个月。总死亡率降低34%(p<0.0004)，任何原因的住院率降低20%(P=0.0006)，心力衰竭恶化的住院率降低36%(P<0.0001)，猝死降低44%（P=0.001）。由于上这结果，本试验亦提前结束。
      3. 卡维地洛：US卡维地洛试验由四项试验组成部组成，共入选1094例缺血性或非缺血性心肌病患者。其中3、4项试验均未能达到预定的主要终点，即改善运动耐量，但均降低死亡和住院的复合危险性（二级终点）有关存活率的综合分析，安慰剂组死亡率7.8%(n=31)，卡维地洛组死亡率3.2%(n=22)，卡维地洛组降低死亡危险性65%(P=0.0001)（非事先设定的终点），因而提前结束试验。COPERNICUS试验(Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial)入选2289例休息或轻微活动时有心力衰竭症状，LVEF<25%(平均19.8%)的严重心力衰竭患者，平均随访10.4个月，安慰剂组年死亡率19.7%，卡维地洛组显著降低死亡率35%（P=0.0014）而提前结束试验。
      4. 布新洛尔：BEST试验(Beta-blocker Evaluation Survival
      Trial)共入选2708例NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭患者，以NYHA心功能Ⅲ级为主(占92%)。布新洛尔降低死亡率10%，但未达到统计学差异(P=0.13)。二级终点心血管死亡率降低14%(P=0.04)，心力衰竭的住院率降低22%(P<0.001)。由于总死亡率无显著降低而提前结束。
      5.  小结：目前为止，已有20个以上随机对照试验，超过10000例心力衰竭患者应用β-受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍(LVEF<45%)，NYHA心功能分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果均显示，长期治疗慢性心力衰竭，能改善临床情况、左室内功能，降低死亡率和住院率。这些试验都是在应用ACE抑制剂和利尿剂的基础上加用β-受体阻滞剂。根据荟萃分析，39个应用ACE抑制剂的临床试验(8308例心力衰竭、1361例死亡，死亡危险性下降24%(95% CI 13%～33%)，而β-受体阻滞剂并用ACE抑制剂的荟萃分析，死亡危险性下降36%(95% CI 25%～45%)，提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。
      临床应用
      1． 适应证：所有NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者病性稳定，LVEF<40%者，均必须应用β-受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。上述患者应尽早开始应用β-受体阻滞剂，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。而β-受体阻滞剂如能早期应用，有可能防止死亡。应在ACE抑制剂和利尿剂的基础上加用β-受体阻滞剂，洋地黄亦可应用。病性不稳定的或NYHA心功能Ⅳ级的心力衰竭患者，一般不用β-受体阻滞剂。但NYHA心功能Ⅳ级患者，如病情已稳定，无液体潴留，体重恒定，且不需静脉用药者，可考虑在严密监护下，由专科医师指导应用。
      β-受体阻滞剂是一作用强大的负性肋力药，治疗初期对心功能有抑制作用，但长期治疗(≥3个月)则一致改善心功能，LVEF增加。因此，β-受体阻滞剂只适用于慢性心力衰竭的长期治疗，绝对不能作为“抢救”治疗应用于急性失代偿性心力衰竭，难治性心力衰竭需静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。
      虽然β-受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状，但有资料表明糖尿病患者获益更多，所以心力衰竭伴糖尿病者仍可应用。
      医师应向患者交待：（1）症状改善常在治疗2～3个月后才出现。（2）即使症状未能改善，β-受体阻滞剂仍能减少疾病进展的危险。（3）不良反应可在治疗早期就发生，但一般并不妨碍长期治疗。
      2．禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓（心律<60/min）、二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）均不能应用。
      3．临床应用注意点：（1）需从极低剂量开始，如美托洛尔缓释片12.5mg每天1次，比索洛尔1.25mg每天1次，卡维地洛3.125mg每天2次。如患者能耐受前一剂量，可每隔2～4周将剂量加倍，如前一较低剂量出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消失。如此谨慎的用药，则β-受体阻滞剂的早期不良反应一般均不需停药。临床试验β-受体阻滞剂耐受性为85%～90%。（2）起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定，已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足，易产生低血压；如有液体潴留有余地，则有增加心力衰竭恶化的危险（3）如何确定最大剂量：β-受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量，原则与ACE抑制剂相同，并不按患者的治疗反应来定，应增加到事先设定的靶剂量。如患者不能耐受靶剂量，亦可用较低剂量，即最大耐受量。临床试验表明高剂量优于低剂量，但低剂量仍能降低死亡率，因此如不能耐受高剂量，低剂量仍应维持应用。目标剂量如何确定，目前尚不明确，可参考临床试验所用的最大剂量。因国人缺少有关资料，而且β-受体阻滞剂的个体差异很大，因此治疗应个体化，以达到最大耐受量，但清醒静息心律不宜<55次/min。一旦达到目标剂量或最大耐受量后，一般长期维持并不困难。应避免突然撤药，以防引起病情显著恶化。如在β-受体阻滞剂用药期间，心力衰竭有轻或中度加重，首先应调整利尿剂和ACE抑制用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时，可将β-受体阻滞剂暂时减量或停用，病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较β-受体阻滞剂更为合适，因后者的作用可被β-受体阻滞剂所拮抗。（4）必须监测以下情况：①低血压：特别是α-受体阻滞剂作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的24～48h内发生。通常重复用药后可自动消失。为减少低血压的危险，可将ACE抑制剂或血管扩张剂减量或与β-受体阻滞剂在每日不同的时间应用，以后再恢复ACE抑制剂的用量。一般情况下，不主张将利尿剂减量，因恐引起液体潴留，除非上述措施无效。②液体潴留与心力衰竭：常在起始治疗3～5d后体重增加，如不处理，1～2周后常致心力衰竭恶化。因此，应要求患者每日称体重，如有增加，应立即增加利尿剂用量，直至体重恢复到治疗前水平。③心动过缓和房室传导阻滞：低剂量β-受体阻滞剂不易发生这类不良反应，但在增量过程中，危险性亦逐渐增加。如心律<55/min或出现二、三度房室传导阻滞，应将β-受体阻滞剂减量或停用。此外，医生应注意药物相互作用的可能性。
      4. β-受体阻滞剂制剂的选择：临床试验表明，选择性β1-受体阻滞剂与非选择性β兼α1-受体阻滞剂同样可降低死亡率和罹患率。二种制剂究竟何者为优，目前虽有一些试验，但样本量偏小，力度不够，使用的是血液动力学等替代终点等，因而尚不足以定论。目前的意见是：选择性β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β兼α1-受体阻滞剂卡维地洛均可用于慢性心力衰竭。
      β-受体阻滞剂在心力衰竭的应用要点
      l 所有慢性收缩性心力衰竭，NHYA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者，LVEF<40%，病性稳定者，均必须应用β-受体阻滞剂，除非有禁忌征或不能耐受。
      l 应告知患者：（1）症状改善常在治疗2～3个月后才出现，即使症状不改善亦能防止疾病的进展。（2）不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。
      l β-受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者，包括难治性心力衰竭需静脉给药者。
      l NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者，需待病情稳定（4d内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。
      l应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β-受体阻滞剂、***亦可应用。
      l β-受体阻滞剂的禁忌证
      l 支气管痉挛性疾病
      l 心动过缓（心律<60次/min）。
      l 二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）。
      l 有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。
       β-受体阻滞剂的起始和维持治疗
      l 起始治疗前患者已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。
      l β-受体阻滞剂必须从极小剂量开始（美托洛尔12.5mg/d、比索洛尔1.25mg/d、卡维地洛3.125mg，2次/d）。每2～4周剂量加倍。
      l 达最大耐受量或目标剂量后长期维持，不按照患者的治疗反应来确定剂量。
      β-受体阻滞剂应用时的监测
      l 低血压：特别是有α-受体阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24～48h内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β-受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。
      l 液体潴留有余地和心力衰竭恶化：常在起始治疗3～5d体重增加，如不处理，1～2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。
      l 心动过缓和房室阻滞：与β-受体阻滞剂量大小成正比，如心律<55/min，或出现二、三度房室传导阻滞，应将β-受体阻滞剂减量或停用。

[ 本帖最后由 cool_tls 于 2006-11-22 14:31 编辑 ]