【推荐】循环系统的一缕新“阳光”？

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循环系统的一缕新“阳光”？
中国医学科学院信息所 作者：余国膺　 2006-6-27
    维生素D的发现是医学界最伟大的成就之一，它有助于减少儿童佝偻病和成人软骨病的发生。维生素D与甲状旁腺素（PTH）和降钙素一起调节着体内钙平衡，使血清钙离子水平保持在生理范围内；此外，它还影响肠道对钙磷的吸收、肾脏对钙的重吸收以及骨的矿化。
    维生素D的合成依赖于紫外线B（UVB）对皮肤的照射。前体物质7-脱氢胆固醇在UVB的光化学作用下转变为前维生素D3，后者经缓慢异构化形成维生素D3。由于其合成必需暴露于阳光下，因此维生素D又被称为“阳光”维生素。业已发现，在古老的浮游植物和浮游动物中也存在维生素D，其合成同样需要暴露于阳光紫外线。关于维生素D在这些生物体中的功能目前了解甚少，或许起着光电传感器的作用，提示维生素D的作用机制可能是进化过程中一条比较保守的细胞信号传导通路，介导自分泌、旁分泌和内分泌的信号传导。
    维生素D3没有生物活性，必须先在肝脏内发生羟化，生成25-羟维生素D3，然后在肾脏内经25-羟维生素D3-1a-羟化酶(CYP24)作用形成活性代谢产物1a,25-二羟维生素D3 [1a,25-(OH)2D3; 骨化三醇] (DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am J Clin Nutr. 2004; 80 (suppl): 1689S)。其实，将维生素D冠以“维生素”的名称可能并不准确，因为其生物效应实际上是典型的类固醇激素内分泌作用。
    维生素D（为简便起见，用“维生素D”指代其活性形式）能够调节肌细胞增生，导致心肌肥厚，(O’Connell TD etal. 1,25-Dihydroxyvitamin D 3 regulation of cardiac myocyte proliferation and hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1997; 272: H1751.)引起血管平滑肌细胞(VSMCs)钙化，(Jono S etal. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 increases in vitro vascular calcification by modulating secretion of endogenous parathyroid hormone–related peptide. Circulation. 1998; 98: 1302.)其效应呈剂量依赖性。最近有人回顾了维生素D对外周动脉的影响(Norman PE etal. Vitamin D, shedding light on the development of disease in pe**heral arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 39)，其作用至少存在部纷争议（例如：对血压的影响）。维生素D对肾素-血管紧张素系统具有抑制作用，它能降低肾脏中肾素的表达(Li YC etal . 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin–angiotensin system. J Clin Invest. 2002; 110: 229)。维生素D受体(VDR)缺如的小鼠肾素水平较高，容易发生高血压和心脏肥厚。与此对应的是，抑制1a,25-(OH)2D3合成可以提高肾素活性，而补充1a,25-(OH)2D3则会降低肾素活性。维生素D对于心血管以外的其它系统也有重要影响，维生素D缺乏者前列腺、结肠、乳腺发生癌变的危险性升高，而且易于罹患1型糖尿病以及某些自身免疫病(参阅Holick综述Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2004; 80 (suppl): 1678S)。
    维生素D存在两种异构体，它们都可引起快速非基因(6-s-顺式 )效应和基因(6-s-反式 )效应。快速非基因效应涉及Ca2内流，细胞内Ca2从各种贮存池中释放，肠道摄取Ca2 (转钙作用)，磷酸激酶C激活，电压门控Ca2通道、Cl–通道开放，以及腺苷酸环化酶的调节。人工合成的某些配体可能会影响这些效应 [例如：1a,25(OH)2光照甾醇具有促进作用，1b,25(OH)2D3具有拮抗作用]。对高血压患者研究发现，短期注入1a,25-(OH)2D3可以引起外周血管阻力暂时升高，这充分说明维生素D能够通过快速非基因效应发挥作用(Jespersen B etal. Acute cardiovascular effect of 1,25-dihydroxycholecalciferol in essential hypertension. Am J Hypertens. 1998; 11: 659)。此外，最近有资料显示，1a,25-(OH)2D3引起的VSMC迁移需要磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶活化，此过程不依赖于基因转录。由此看来，1a,25-(OH)2D3的快速非基因效应是由目前未知的某种细胞膜受体介导的。因此，维生素D似乎更像是一种结构和功能的调节剂，其效应与研究中的动物模型、代谢状态或试验条件有关。膜联蛋白II是一种具有高度亲和力的1a,25-(OH)2D3溴乙酸结合蛋白(Falkenstein E etal. Multiple actions of steroid hormones: a focus on rapid, nongenomic effects. Pharmacol Rev. 2000; 52: 513)。
    人们对类固醇激素II类核受体了解得比较充分，维生素D的基因效应正是通过此类受体(即：VDR)介导的，而VDR与维甲酸受体和甲状腺激素受体的关系十分密切(Weatherman RV etal. Nuclear-receptor ligands and ligand-binding domains. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 559)。因此，VDR必须与维甲酸受体形成一种异源二聚体复合物，一旦活化立即结合到维生素D–反应元件上，从而发挥基因效应。同非基因效应一样，人工合成的某些新型拮抗剂[(23 S )-25-脱氢-1,OH-D3-26,23-内酯和(23 R )-25-脱氢-1,OH-D3 -26,23-内酯]也能特异地改变维生素D的基因效应(Shizuka S. (23 S )- and (23 R )-5-dehydro-1-hydroxyvitamin D3 -26-23-lactone function as antagonists of vitamin D receptor-mediated genomic actions of 1 ,25-dihydroxyvitamin D3. Steroids. 2001; 66: 227)。这对于药物干预可能特别重要。
    VDR还可能与信号传导通路中的某些细胞内组分存在联系，通过与下游通路组分的相互作用介导快速非基因效应。这种假说可以解释前面提到的细胞膜受体作用。值得注意的是，在内皮细胞的雌激素受体中也有类似现象(Simoncini T etal. Interaction of oestrogen receptor with the regulatory subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase. Nature. 2000; 407: 538)。雌激素受体的一小部分肽链位于胞浆中，与PI 3-激酶调节亚基p85a结合后激活PI 3-激酶。此外，成骨细胞中雌激素和雄激素的核受体参与Src/Shc/ERK信号通路活化，迅速减缓细胞凋亡，而非转移至细胞核中再发挥作用(Kousteni S etal. Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transc**tional activity. Cell. 2001; 104: 719)。
    除此之外，近来发现血管内皮细胞中存在CYP24 (Zehnder D etal. Synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 by human endothelial cells is regulated by inflammatory cytokines: a novel autocrine determinant of vascular cell adhesion. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 621，Somjen等人(Somjen D. 25-Hydroxyvitamin D3-1 hydroxylase is expressed in human vascular smooth muscle cells and is up regulated by parathyroid hormone and estrogenic compounds. Circulation. 2005; 111: 1666.)在本期Circulation中报道了这一关键酶对人体VSMCs中维生素D代谢的调节作用，并且进一步揭示了维生素D在心血管系统中具有重要、广泛的作用。这样由此而产生了一系列问题：维生素D对循环系统的影响是来自于循环中的活性维生素D，还是靶细胞中产生的活性维生素D？其影响程度如何？有人认为，“现场”产生的维生素D能够对循环系统的变化做出最快反应，从而有利于局部调节。如果维生素D对循环系统的影响果真来自于靶细胞产生的活性维生素D，那么即使目前仍未完全搞清血管壁中VDR的下游靶点，我们也可以认为这种典型的类固醇激素除了参与调节血浆钙离子平衡，影响VSMCs迁移、生长和钙化外，还有其它的生物学作用。关于这一点，曾经有人发现，维生素D对血管形成初期血管内皮细胞生长因子(VEGF)介导的内皮细胞生长具有抑制作用(Mantel Dj etal. 1,25-ihydroxyvitamin D3 inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Circ Res. 2000; 87: 214)，而对血管平滑肌细胞中环氧化酶2 (COX-2)介导的前列环素(PGI 2 )释放具有促进作用(Wakasugi M etal Vitamin D3 stimulates the production of prostacyclin by vascular smooth muscle cell. prostaglandin.1991 42:127)。
    尽管目前在人类VSMCs中发现了一种内源性25-(OH)D3-1a羟化酶，但是有关它对VSMC乃至血管功能的影响仍不十分清楚。上述Somjen等人发现，PTH和植物雌激素的释放将会引起25-(OH)D3-1a羟化酶上调，由此可以解释PTH 和植物雌激素的血管扩张作用。
    值得注意的是，业已发现维生素D能够促进VSMCs和大鼠主动脉中PGI 2合成。PGI 2是一种具有血管保护作用的介质，可以舒张血管，防止血栓形成、细胞粘附以及平滑肌细胞增生，因而对于维护正常的血管功能十分重要。维生素D能够提高COX-2活性，从而促进VSMCs中PGI 2合成酶表达，后者作用于底物后生成PGI 2。这一机制可能会对败血症时出现的“内皮功能障碍”起到一定的代偿作用，因而可以解释与之有关的严重低血压现象(Schildknecht S etal. COX-2 inhibitors selectively block prostacyclin synthesis in endotoxin-exposed vascular smooth muscle cells. FASEB J. 2004; 18: 757。
    维生素D对VSMC增生的影响令人困惑不解，在细胞增生过程中，有时减少，有时增多(Mitsuhashi T etal. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates growth of vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1991; 87: 1889)。随着细胞代谢状态（静止期或非静止期）、培养条件以及**物种类（例如：凝血酶、血小板源性生长因子、血清）的不同，1a,25-(OH)2D3对VSMC生长的调节作用表现为有时促进，有时抑制。Somjen等人研究发现，内源性或人工合成的外源性植物雌激素能够诱导25-羟维生素D3 -1a羟化酶表达，从而促进VSMCs中内源性维生素D合成，而维生素D水平升高又反馈性抑制25-羟维生素D3-1a羟化酶DNA合成。
    有人以心钠素作为评价早期心肌肥厚的指标，进一步研究了维生素D对内皮素引起的大鼠心肌细胞肥厚这一病理生理过程的调节作用(Wu J etal. 1,25(OH)2 vitamin D3 and retinoic acid antagonize endothelin-stimulated hypertrophy of neonatal rat cardiac myocytes. J Clin Invest. 1996; 97: 1577)。结果发现，单纯使用维生素D时，心钠素表达减低；当与维甲酸联合应用时，抑制作用更加明显。这些不同效应可能与VDR结构的异聚性有关。
    有关1a,25-(OH)2D3对心血管系统的作用还需深入研究，以便促进新药开发，更好地防止心肌肥厚、血管再狭窄以及动脉粥样硬化，重塑心血管系统。因此，明确25-(OH)维生素D3-1a羟化酶在细胞分布的准确位置以及活性维生素D3的生成部位十分必要。已知肾脏细胞线粒体中有25-(OH)维生素D3-1a羟化酶表达(Zehnder D etal. Expression of 25-hydroxyvitamin D3-1 -hydroxylase in the human kidney. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 2465，但有关此酶在VSMCs中的定位目前一无所知。最近发现，肿瘤坏死因子能够引起乳癌细胞线粒体膜电位下降，而维生素D对此具有促进作用(Weitsman GE etal. Vitamin D enhances caspase-dependent and independent TNF-induced breast cancer cell death: the role of reactive oxygen species. Ann N Y Acad Sci. 2003; 1010: 437)。耐人寻味的是，线粒体是否维生素D作用的靶点，该研究表明，维生素D对线粒体似乎具有危害作用。最后一点，弄清25-(OH)维生素D3-1a羟化酶表达与激活的具体机制非常重要。关于维生素D对心血管系统的影响，目前尚未完全阐明。还需对其分子机制进一步研究，以便深入了解它的保护（与损害）作用。