血脂异常的治疗进展

踏**痕

[摘要]高脂血症（hyperchloesterolemia）是心血管疾病的***危险因素，本文阐述了饮食控制、药物治疗、血脂净化方法降脂的临床应用进展。<BR>[关键词]高脂血症；非药物性治疗；药物治疗
            近20年来,随着生活水平的提高,我国人群血脂异常呈上升趋势，据对人群分层整体抽样调查报道,血脂异常者约占45%。大量临床流行病学研究证实,高脂血症是动脉粥样硬化和冠心病的直接危险因素，研究发现TC及(或)LDL-C的升高是冠心病最主要***危险因素之一，小而密LDL-C在CHD发病中尤为重要[1]。当前心血管疾病成为导致人类死亡的头号***,对血脂异常的研究和防止就显得越来越重要。目前临床对血脂异常的防止措施主要有两大类：非药物性治疗和药物治疗。
            非药物性治疗
          1．1饮食控制及运动治疗
            无论是“美国国家胆固醇教育计划”还是我国学者的“血脂异常防止建议”,均强调在药物治疗前应先进行3～6个月的非药物治疗,包括改变不良生活方式、饮食调节(控制总热卡量,减少胆固醇和饱和脂肪酸的摄入)、减肥、戒烟及运动锻炼等措施。美国注册营养协会对73例不能耐受烟酸治疗的男性高脂血症患者的一项研究表明,经过8周营养师指导下的饮食调整,TC下降11%,LDL-C下降9%,TG下降22%；另外30例接受指导的患者中有15例因此免于接受进一步的药物治疗,大大降低了医疗费用[2]。适当增加运动同样能够减少心血管病的死亡率,研究证实有氧运动可以增加HDL水平,从而具有抗AS作用。<BR><STRONG>1．2血脂净化疗法(blood lipid purification therapy)
            血脂净化治疗是借助体外循环及相关的血浆脂蛋白分离技术去除过高血脂,从而单独或辅助治疗高脂血症及其并发症的一系列技术。血脂净化治疗对降低高胆固醇水平，降低动脉硬化程度，改善循环有确凿的临床效果，是近年来探索的非药物降脂方法。主要适用于经调整饮食、改善生活方式及药物治疗难以奏效的顽固性高脂血症如遗传性纯合子家族性高胆固醇血症，或因降脂药物产生明显不良反应而无法用药物控制的高血脂患者，以及因血脂及血粘度过高而频繁引起心脑缺血或梗塞的患者。<BR>&nbsp;&nbsp;
            血脂净化治疗具体方法有单纯血浆置换、双重血浆成份分离法（DFPP）、免疫吸附、化学吸附及肝素诱导的LDL体外沉淀术（HELP）等。经过多年临床实践,单纯血浆置换法已被淘汰，现在主要采用双重血浆成份分离法和LDL吸附法。DFPP是利用不同孔径的血浆成分分离器来去除血浆脂蛋白。免疫吸附法指血浆流经含LDL抗体的免疫吸附柱时，其中的LDL被吸附；化学吸附法是在吸附柱内充满了纤维素固体凝胶，凝胶表面固定了富含阴电荷的硫酸普聚糖（ DS），LDL含有丰富的正电荷，当血浆流经吸附柱时其中的LDL与DS共价结合，达到清除LDL的目的。HELP指将病人的血浆和血液中的有形成份分离，往血浆中加入含肝素的醋酸钠缓冲液，这样血浆中的带正电荷的LDL、Lp（a）、纤维蛋白原等和带负电荷的肝素结合形成不溶于水的颗粒，用过滤装置将颗粒滤除，用肝素吸附器去除过量肝素，经血浆透析清除醋酸，纠正血浆pH值，经超滤恢复血浆容量，最后把血浆与血液有形成份混合回输体内。
            血脂净化治疗是一种安全、有效的降脂方法，目前也逐渐成为临床常规治疗方法。大量的临床资料显示,血脂净化治疗后TC、TG、LDL、ApoB和Lp(α)分别下降了61%、62%、77%、75%和76%，长期治疗后则分别下降为46%、38%、49%、45%和28%，连续性治疗可使血脂维持在正常水平。由于分子量及结构的差异对HDL及白蛋白等成分影响甚小。Schamberger等[3]发现,治疗后LDL的亚型发生改变，LDL1(P&lt;0.01),
            LDL2 (P&lt;0.05),LDL3(P&lt;0.01)的量相对升高，LDL5、LDL6(P&lt;0.05)的量则相对减少，且与其治疗前的水平和TG的浓度有关；提示小而密低密度脂蛋白(sLDL)的减少，致动脉粥样硬化危险降低，MRI证实某些动脉硬化斑块的减退。Stresicher等[4]发现,血脂净化治疗后能**细胞表面LDL受体表达,从而促使LDL降低。
            动脉粥样斑块形成的直接原因是巨噬细胞吞噬氧化型LDL,形成泡沫细胞和内皮下脂肪条,以及由此引起的血管内皮损伤、血小板活化、血栓形成和细胞增殖。国外多项研究表明[5,6]，血脂净化治疗后，体内LDL氧化时间明显延长，LDL对氧化的敏感性降低,抗氧化能力增强，故血脂净化能明显清除氧化型ＬＤＬ,还能减少血小板活化,从而延缓动脉粥样硬化的发生和发展。近年来，大量的临床试验比较了血脂净化联合药物治疗与单用药物治疗对冠心病的影响,证实前者在显著降低血脂的同时，可使冠心病患者的主观症状得以改善，心绞痛发生频率及严重度下降。动脉造影结果显示，血脂净化治疗能稳定或逆转动脉粥样硬化病变，不仅达到功能上的改善，还能达到解剖学的改善；数字减影(DSA)的结果也显示，血脂净化治疗后区域性的心肌灌注增加。长期随访发现，血脂净化治疗能减少冠心病事件性心肌梗塞的发生，降低需行经皮腔内冠状动脉成形术患者的比例，降低冠心病的发病率和死亡率[7，8]。
            由于血脂和纤维蛋白原的降低导致血粘度降低，改善血管内皮功能和血液流变学，降低全血粘度和红细胞积聚率等，使重要脏器的血液{MOD}得以改善。另外，血脂净化还具有其它作用，如改善高凝状态，降低凝血因子，降低血栓发生率；降低巨噬细胞分泌炎症因子和化学介质，如IL-1、IL-2、IL-8、TNF、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、可溶性细胞间粘附分子(sICAM-1)等。故血脂净化不仅对高脂血症病人的冠心病有明显的治疗作用,还对脑血管疾病、肢体血管血栓栓塞性疾病以及肾脏疾病都有一定的疗效。
            血脂净化治疗的不良反应主要与体外循环有关，最常见的不良反应如休克和过敏很少发生，国外研究报道,血脂吸附治疗中不良反应发生率为1%。但血脂净化治疗属于有创伤的疗法，因创伤手术带来的感染等潜在危险是客观存在的。至于在血脂净化治疗过程中有无可能会同时“洗”掉与LDL电荷相似、颗粒与密度相近的对机体有益的生化组分，尚待进一步证实。且对于血脂净化治疗的远期疗效评估以及其机制，还有待于临床大规模的前瞻性研究；如何降低昂贵的医疗费用是医务人员及厂商共同研究的课题。
            药物治疗
            部分患者经饮食控制或运动锻炼降脂效果不佳时，应进行药物治疗，按血脂异常简易分型选择相应的降脂药。目前主张从作用机制明确，临床证实最多的4大类西药:他汀类、贝特类、烟酸、胆酸螯合剂中选择。高胆固醇血症首选他汀类药物；高甘油三酯血症如果经非药物治疗后TG不能下降到4.7mmol/L
            (360mg/L)以下时,可选用贝特类药物；混合型高脂血症依据TC、TG、LDL-L升高的水平酌情选择他汀类或贝特类药物；低高密度脂蛋白血症宜首选烟酸；
            如TC、LDL-C、TG均显著升高，可以联合用药治疗。一般用药从小剂量开始，逐渐加量，最终达到目标水平。达到目标水平后，应据血脂检测将降脂药物逐渐减量，以最小剂量将血脂维持在目标水平，并推动患者长期服药，甚至终生服药。也有主张在血脂达标后可以先停药，监测中发现血脂升高再服药的报告。另外由于降脂药物有一定的副反应，严重者可引起横纹肌溶解症等，所以服药期间要警惕不良反应的发生，除监测血脂外，还应测肌酶谱。总之，定期随访、严密监测是合理用药的基础，也是治疗成功的关键。
            3-羟基-3甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂，即他汀类药物
            他汀类药物是目前应用最广,也最具前途的降脂药物，它通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成限速酶即HMG-Co还原酶而抑制胆固醇的合成。主要用于降低TC和LDL-C，经10多个大规模、多中心、随机、双盲对照试验和Meta分析,确认他汀类药物对预防心脑血管疾病的发生有着显著疗效。并在冠心病的一、二级预防中发挥重要作用。大规模临床试验的结果分析显示:他汀类药物可使TC降低18%～25%，使LDL-C降低25%～60%；其次是降低TG10%～15%，升***DL-C5%～10%，CHD死亡相对危险性下降24%～42%，总死亡率下降22%～30%[9]。基于目前的临床试验数据，公认他汀类是目前唯一能降低冠心病患者死亡率和致残率的降脂药物，而且能够减少总死亡率，降低发生中风的危险性[10]，这在降血脂药历史上是前所未有的。为此，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)中关于成年人高胆固醇的预防和治疗指导原则,包括中国在内的世界各国的血脂异常防止指南或建议等,都将他汀类药物作为预防和治疗的首选药物[11,12]。此类药不良反应发生率低，主要为胃肠道反应，横纹肌溶解等肌病发生率很低，但如合并使用氯贝特类、烟酸、环孢素和红霉素等将增加横纹肌溶解等肌病的发生率，故应尽量避免合用。对于有潜在肝代谢或排谢障碍、胆汁淤积的患者，应用此类药物易达到中毒水平。
            目前,临床广泛应用的有洛代他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。普伐他汀具有亲水性，其它三种为亲脂性(氟伐他汀同时也具有一定的亲水性)，能渗入各种细胞膜。辛伐他汀降脂作用比洛伐他汀强一倍,较普伐他汀约强100倍，与全人工合成的氟伐他汀相接近。氟伐他汀极易渗入血管发挥较强的降脂作用，副作用小，且不易于其他合并使用的药物发生相互作用，能安全地与消胆胺、烟酸或贝特类、免疫抑制剂、***、华法令、降压药、H2-拮抗剂等合用。主要经肝脏排泄，肝功能不全的患者生物利用度增加2.5倍，故禁用于肝功能不全的患者（13）。阿托伐他汀是一种新型的他汀类药物，除调脂作用外，尚有抗动脉粥样硬化作用。其降低血清胆固醇、LDL的作用优于其它他汀类药物，也有一定的降低血清甘油三酯、
            VLDL的作用。2．2苯氧酸衍生物,即贝特类
            目前认为贝特类药物降低T***平疗效确切，升***DL-C水平的作用强于他汀类，但降低LDL-C水平作用明显较他汀类弱。已有多项大型、随机、双盲、对照的临床试验对该类药物的抗As及CHD的防止效果进行研究，其中较有影响的有:①血脂冠状动脉造影试验(LOCAT)[14]的研究结果表明:吉非贝齐能延缓372名冠状动脉搭桥术后患者32个月内冠状动脉粥样硬化的进展，并且能有效抑制旁路移植血管的动脉粥样硬化病变的形成。②赫尔辛基心脏研究[15]发现用吉非贝齐治疗可使患者的TC、LDL-C与TG分别下降了8%、8%与35%,HDL-C增高15%，致死性心肌梗死下降25.6%，CHD死亡减少27.0%。这些临床试验结果表明，这类药物能明显地降低TG、升***DL-C的浓度，延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。其最常见的副作用为胃肠道反应，可致结石形成,故胆石症或胆囊病患者禁忌使用。
  2．3烟酸类
            临床上观察到，烟酸既能降低胆固醇又降低甘油三酯，同时还具升***DL的作用，可使TC降低10%～15%，使LDL-C降低15%～20%，
            TG降低20%～40%，升***DL-C20%。这类药物适用范围较广，可用于除家族性高胆固醇血症及Ι型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。其不良反应较大，主要有诱发消化性溃疡、皮肤潮红、搔痒，同时可以引起血糖和尿酸水平的增高。新一代烟酸类制剂阿西莫司（商品名：立普妥），具有良好的调血脂作用，药物不良反应少，对糖耐量及尿酸代谢无药物不良反应影响，是目前较有前途的调血脂药物。
            展望
            随着科技的进步,基因治疗已在某些遗传性疾病,特别是单基因异常造成的遗传性疾病治疗中取得了成功。目前,将基因疗法用于治疗动脉粥样硬化和血脂异常尚处于研究阶段，采用机体基因转移的方法，使重建的LDL受体在患者肝细胞表达，包括离体基因治疗和体内基因治疗。离体基因治疗又称间接法，是将患者的某种组织或细胞取出体外，在短期培养的条件下转入目的基因，然后再回输到患者体内。体内基因治疗又称直接法，即直接将LDL受体基因输入患者肝脏，使肝脏能表达出所需要的功能蛋白质即LDL受体。大量的动物实验和很少量的临床试验已表明,基因疗法对动脉粥样硬化和血脂异常的治疗有着极大的潜力。
            脂质代谢异常作为动脉粥样硬化的重要发病环节,
            饮食调节和降脂药物是控制血脂的首选方法，在药物治疗不能耐受或无效时，特别是纯合子或杂合子FHC，血脂净化治疗是合适的选择。随着脂代谢中许多环节被逐渐认识，开发强而全面且安全性较好的降脂药物势在必行；基因治疗对于降血脂具广阔的前景，是一种很有希望的治疗方法。

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