2型糖尿病的药物治疗

柳*

　　1  胰岛素促泌剂


　　适用于继发性糖尿病和2型糖尿病。


　　1.1  磺脲类降糖药  此类药物降糖机制是**胰岛素分泌而不是增加胰岛B细胞胰岛素合成，它通过与胰岛B细胞膜上受体相结合，关闭ATP依赖性钾离子通道，引起细胞膜动作电位去极化，使钙离子内流而**胰岛素分泌。磺脲类药物除**胰岛素分泌外还能减少肝脏对胰岛素的清除,故能增加外周胰岛素浓度［1］。基于以上机理，目前磺脲类药物一般临床用于各种原因引起的2型糖尿病,尤其是胰岛素分泌量不足的患者,根据其在血中半衰期长短，一般每日服2～3次,临床可与双胍类、α-糖苷酶抑制剂等合用。本药不良反应可见低血糖、胃肠道反应、皮疹等，且磺胺药过敏者慎用。


　　1.1.1  甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）  为第一代磺脲类降糖药，20世纪50年{MOD}始应用于临床，至今仍在使用，口服由胃肠道吸收，２～３h达到血药峰值，半衰期约为６h，作用时间可达６～８h，属短效磺脲类药物。本品主要经肾脏代谢，代谢产物无活性。肾功能不全者慎用。每日剂量500～３000mg，分2～3次餐前30min口服。


　　1.1.2  格列喹酮（gliquidone，糖适平）  在第二代降糖药中值得一提,它由德国生产，我国于20世纪80年代引进生产线在国内生产，其降糖作用虽然不及格列苯脲及美吡达，但其胰外作用对改善胰岛素抵抗较为明显［1］。本药特点是吸收快、代谢快，2～3h血药浓度达峰，半衰期短，仅1.3～1?5h，主要经胆汁排泄，5%经肾排泄，故本药尤适用于糖尿病肾病患者。每日剂量30～240mg，分3次餐前30min口服。


　　1.1.3  格列美脲（glimepride）  是新一代磺脲类胰岛素促泌剂，1995年在瑞典上市，它是FDA批准的第一可与胰岛素同时使用的磺脲类药物，它也是唯一发现可与组织的胰岛素受体相作用、增加葡萄糖转运和葡萄糖转运子表达的药物，藉此达到降糖作用。其特点是对胰腺直接作用相对较低，胰外作用明显，故能降低低血糖的危险。国外研究表明［2］格列美脲还有保护胰岛的作用。国内研究表明［3］ 格列美脲对2型糖尿病疗效确切，能有效降低血糖及糖化血红蛋白，且使用剂量低，服用方便。本药口服后2～3h血药浓度达峰值，半衰期5h，作用时间能持续24～36h,经肝代谢，代谢产物60%经肾脏排泄，40%经胆汁排泄。每日剂量1～8mg，分1～2次餐前口服。早期肾损害者亦可服用。


　　1.2  餐时血糖调节剂


　　1.2.1  瑞格列奈（repaglinide）  商品名诺和龙(novonorm)，1997年12月经美国FDA批准进入临床,它是世界上第一个餐时血糖调节剂,可有效降低餐后高血糖,它具有起效快、作用强、作用时间短、代谢快等特点,口服后迅速由胃肠吸收入血，15min起效，1h内达峰值，半衰期仅1h左右。约经4h代谢清除。本药吸收后，92%经粪胆途径代谢，仅8%经尿排泄，故可用于糖尿病肾病患者。有研究表明［4］诺和龙促使餐后胰岛素早期时相分泌,因而能及时抑制胰高糖素分泌,不仅降糖,还能抑制肝糖输出及糖异生,致使早期降糖带来整体血糖下降,并因**胰岛素分泌时限较短,避免持久的胰岛素增高。从而减少胰岛素抵抗、低血糖及体重增加等副作用。由此可归纳出诺和龙能模拟胰岛素的生理分泌模式，更符合人体需要。国内另有研究表明诺和龙能显著改善2型糖尿病患者胰岛B细胞功能。用本药与胰岛素增敏剂合用,可望延缓2型糖尿病患者胰岛B细胞功能衰竭。每日剂量0.75～16mg，餐时服用。


　　1.2.2  那格列奈（nateglinide）  1999年12月获美国FDA批准上市进入临床，作用机制与瑞格列奈相似，但其起效更快，10min即可起效，0.78h达血药峰值，1.5h即可清除。主要在小肠吸收，经肝脏代谢，也可用于糖尿病肾病患者。


　　2  胰岛素增敏剂


　　2.1  双胍类降糖药（biguanides）  以二甲双胍为代表，它主要作用于胰外组织，降糖机制为抑制肝糖原产生及分解，抑制餐后小肠内糖的吸收，促进肌肉对糖的摄取，减少脂肪酸的氧化，增加葡萄糖转运载体的数量。二甲双胍与胰岛素促泌剂合用往往能较好控制糖尿病血糖水平。有研究［5］表明二甲双胍与瑞格列奈联合使用呈现协调作用，一方面可显著控制血糖，同时也可减少胰岛B细胞功能损伤，增加胰岛素敏感性。Seymour研究表明二甲双胍能明显改善高胰岛素血症，并可使机体胰岛素敏感性增加20%～30%。故二甲双胍一般用于肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。但严重肝肾功能异常、感染、妊娠、乳酸中毒等患者忌用。每日剂量0.5～2.5g,分2～3次口服.


　　2.2  噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones）  是新开发的一类很有前途的胰岛素增敏剂。目前上市的有罗格列酮、匹格列酮、塞格列酮等。此类药物对胰岛素分泌无影响。其作用机制［6］是能与胰岛素靶器官受体结合而控制糖和脂肪代谢；加强糖代谢基因表达,以增加胰岛素敏感性；促进机体能量消耗而增加胰岛素敏感性。


　　2.2.1  罗格列酮(rosiglitazone，文迪雅)   1999年5月在美国首次上市,同年7月获FDA批准进入市场。就目前所知，罗格列酮药效最强，其活性是曲格列酮的100倍，是匹格列酮的30～40倍。国外有研究表明［7］罗格列酮能提高2型糖尿病胰岛胰岛B细胞分泌的胰岛素样物质的质量，降低血浆游离脂肪酸水平，长期应用有保护胰腺胰岛B细胞功能的作用。本药有效剂量每日2～8mg,顿服或早晚分服。主要在肝脏代谢,故FDA建议用药后1年内每2个月进行肝脏酶学检查，以免造成肝损害。本品可与磺脲类及胰岛素合用。但本品与胰岛素合用时有增加心衰的危险，故心衰患者不宜使用本品。


　　2.2.2  匹格列酮（pioglitazone）  匹格列酮降血糖作用与罗格列酮比较差异无显著性或稍低，但在降血脂方面效果较好，可显著降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白水平［8］。本品推荐剂量每天15～30mg，最大剂量每日不超过45mg。其不良反应可见上呼吸道感染、头痛、肌痛及体重增加等。


　　3  α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitors,AGIs)


　　其作用机制是通过竞争性和可逆性抑制上段小肠上皮细胞刷状缘上的α-葡萄糖苷酶,阻断淀粉和低聚糖等裂解成单糖,同时能**胰岛素分泌,抑制胰升血糖素释放,从而改善餐后高血糖,此类药物对1型、2型糖尿病均适用。


　　3.1  阿卡波糖(acorbose，拜唐苹)  由德国拜尔公司生产，它是第一个α-葡萄糖糖苷酶抑制剂，对葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶的抑制作用分别为90%、65%、60%，单用或与磺脲类、双胍类或胰岛素合用时［9］可降低餐后血糖2～3mmol/L，并使HbA1c下降0.6%～1.0%，使胰岛素的用量减少10%～30%；国外亦有实验［10］证实拜唐苹能增加老年患者胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。本药只对餐后血糖有影响，是改善餐后血糖的主要药物，同时不会使体重增加。本品每日剂量50～300mg。由于有胃肠胀气等不良反应，故一般从小剂量开始服用，根据耐受性逐渐增加剂量。


　　3.2  米格列醇（miglitol）  其结构类似葡萄糖，是选择性双糖酶强效抑制剂，可使α-糖苷酶活性降低56.4%，对α-淀粉酶无抑制作用，有研究［11］表明它能降低餐后高血糖水平，可使HbA1c降低0.7%。本药常用剂量每日75～300mg，分3次口服。


　　3.3  伏格列波糖（Voglibose，倍欣）  日本生产，它对α-葡萄糖糖苷酶抑制作用强，是阿卡波糖的190～270倍，但对α-淀粉酶的抑制作用仅为阿卡波糖的1/3000，故小剂量的本品即能使血糖曲线峰值降低且较平坦，且胃肠道反应轻。本药口服，每日3次，每次0.2mg。


　　4  胰岛素（insuline）


　　胰岛素适应证是：(1)1型糖尿病；(2)2型糖尿病经饮食、运动、口服药治疗，血糖控制仍不理想者；(3)2型糖尿病合并急性并发症或感染、外伤、肝肾功能不全等指征时；口服药过敏及妊娠期糖尿病。凡遇以上情况皆应使用胰岛素。


　　4.1  传统胰岛素制剂［12］  1923年美国礼来公司生产出世界第1支动物胰岛素因苏林，它的纯度低，不良反应也较大；到了20世纪70～80年代，丹麦诺和诺德公司生产的半合成胰岛素得到大量应用；20世纪80年代末，重组基因工程合成人胰岛素，它的纯度高，不良反应少，故逐渐取代了半人工合成胰岛素而广泛用于临床，主要制剂有优泌林和诺和灵系列。


　　4.2  短效人胰岛素类似物


　　4.2.1  ASP  是发现最早的短效人胰岛素类似物，其皮下吸收速度比RI快2倍，但有研究发现ASP动物药理试验可引起剂量依赖性腺癌发生率增高，故目前临床停止应用。


　　4.2.2  Lispro  是第一个经临床应用后认可的超短效人胰岛素类似物,由礼来公司生产,1996年6月在美国批准上市。其用法是每天3次皮下注射。Lispro皮下注射后15min起效，1h达到血药峰值，维持时间2～4h。Lispro能更好控制餐后血糖浓度，低血糖风险更低。有研究表明［13］1型糖尿病患者餐前皮下注射本品与注射RI相同剂量低血糖发生率较RI组降低12%，故本品应用更安全、方便。


　　4.2.3  Aspart  由丹麦诺和诺德公司生产，本品与Lispro相似，也属超短效胰岛素，于2000年上市，与RI相比，本品夜间发生低血糖率仅为16%，较RI组少18%。


　　4.3  人胰岛素类似物的预混制剂  中性鱼精蛋白Lispro（NPL）是Lispro的中效制剂，其特性与中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）相似，Lispro与NPL按不同比例制成预混制剂Mix25(Lispro 25%，NPL 75%)和Mix50(Lispro 50%，NPL 50%)。有学者将2种制剂与人胰岛素70∶30预混制剂比较，结果［14］发现两者24h血糖控制水平相似，但Lispro预混制剂对餐后血糖控制更理想，低血糖风险更低，且早晚餐前即刻注射更灵活方便；另外，Aspart预混制剂也有与此相同的优点。


　　4.4  长效人胰岛素类似物［15］  理想长效制剂应是吸收缓慢、恒定，无血浓度峰值，低血糖风险低，能良好控制血糖，有较长的半衰期，适宜于每日1次给药。目前世界研究的长效制剂有如下几种。


　　4.4.1   Glargine(HOE901)  本品2000年6月在德国上市，它是第一个应用于临床的长效胰岛素类似物，其皮下注射吸收缓慢，持续作用时间达24h，不同部位吸收恒定，作用平坦，无明显峰值。有研究表明Glargine比NPH更能降低空腹血糖，低血糖风险也较NPH低。


　　4.4.2  NN304和WW99-S32  前者为诺和诺德公司研制的长效类似物，其作用机制是与循环中的白蛋白可逆性结合，其后NN304与白蛋白的分离过程是缓慢的，故能延长其作用时间，NN304半衰期约14h，但其剂量要求较NPH大。WW99-S32则由礼来公司研制，其作用机理与应用同NN304相似。


　　4.5  胰岛素新剂型研制与开发  传统意义上胰岛素的应用多为创伤性治疗，或静脉输入或皮下注射，由于胰岛素应用的长期性，很多患者感觉相当痛苦，所以导致对胰岛素的接受非常难（国外约30%～40%糖尿病患者认同胰岛素，而国内认同性要远远小于这个比例），即便应用，依从性也差。故目前世界各国科研机构都在致力改良胰岛素剂型。以使糖尿病患者能更好的接受胰岛素治疗，同时，尽量减少创伤，增强胰岛素应用的依从性。


　　4.5.1  吸入性胰岛素  早在1935年就已提出胰岛素通过鼻腔黏膜给药途径。但它要求通过特别的技术和设施使短效胰岛素送入肺泡，呈云雾状散开，迅速吸收入血发挥作用。目前对吸入性胰岛素的临床实验主要是评价吸入短效胰岛素的安全性和有效性。如：Williamcafelu经实验发现胰岛素吸入可以取得和常规皮下注射用胰岛素一致的效果，可以有效控制1型糖尿病的血糖水平，同时联合使用注射胰岛素可改善2型糖尿病的血糖控制。


　　4.5.2  胰岛素口腔喷剂  科研人员发现，口腔黏膜给胰岛素方便，易为患者接受，耐受外界影响的能力强。但因胰岛素分子量大不易透过口腔黏膜，因此寻找有效地促进吸收剂促进胰岛素的吸收，提高其生物利用度，是研制口腔胰岛素喷剂给药关键。


　　我国华中科技大学徐辉碧、黄开勋教授研制的胰岛素口腔喷剂经8年艰苦努力，终于解决了这一难题，研制成功胰岛素口腔喷剂，并于1999年底进入临床试验阶段，动物实验表明该喷剂生物利用度在25%以上，按目前国际惯例，胰岛素非注射用药的生物利用度超过20%即可获准进入临床研究。而临床实验则表明，口喷本品后，人体内血胰岛素浓度和降糖功效同步出现峰值，表明外源胰岛素进入人体后产生相应降糖效果，而且口喷胰岛素与皮下注射疗效差异无显著性，也未发现对口腔黏膜的**与损伤。


　　4.5.3  胰岛素口服制剂［16］  胰岛素口服制剂的研究问题主要集中在利用表面活性剂、水杨酸剂、脂质体、酶抑制剂、乳剂、纳米颗粒等载体，减少胃肠道对胰岛素的破坏、降解，促进吸收。动物实验显示口服胰岛素主要在肠道的回肠、结肠、空肠，血药达峰时间为2h，生物利用度在9.3%～12?7%。目前国际上正在进行小规模口服胰岛素制剂的临床研究，如Generex公司的口腔含剂Oralin处于Ⅱ期研究，对10例1型糖尿病患者研究表明，剂量分别为30μ、40μ和50μ的Oralin可产生与注射胰岛素10μ相似的降糖效果。不久前俄罗斯科学院石化合成技术研究所研制成胰岛素药片，目前该药已进入第二期临床实验阶段，据该研究所瓦卢耶夫教授介绍，糖尿病患者每天4次服该胰岛素药片，便可达到与每天注射胰岛素一样的疗效，目前上述胰岛素药片正在接受新的实验。预计，新药将有望于数年后上市。