【推荐】【转贴】抗高血压药物的联合应用

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抗高血压药物的联合应用
按照1991年全国高血压抽样调查的资料，我国高血压人群血压水平分布大约为：1级、2级和3级高血压患病率分别为8.47%、3.1%和1.62%，1级高血压中的亚组（140～149/90～94mmHg）患病率是7.48%；单纯收缩压性高血压（ISH）的患病率是5.17%，其中的亚组（140～149/＜90mmHg）患病率为2.69%。由此可见，在高血压患者中，血压水平处于中、重度（2级、3级）高血压的占高血压患者总人数的1/3以上（35.78%）。根据美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC-7)的治疗要求，对这些高血压患者一开始就应该给予2种以上的降压药物。如果再加上1级高血压患者中约有10%靠单一的抗高血压药物难以将血压控制在理想水平，实际上，应用2种以上抗高血压药物治疗的高血压患者将近占50%。2004年6月14日在法国巴黎召开的第14届欧洲高血压学会年会上公布的VALUE（the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation）试验给予人们最大的提示是：对高血压伴有心血管高危险因素的患者，血压尽早达标最重要。也就是说高血压防止越早越好，血压控制越接近理想水平越好。因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。

1 联合用药的基本原则

联合用药是高血压治疗中常用的一种方法。合理的联合用药可以增强降压的疗效，减轻药物的不良反应，使患者容易接受长期的药物治疗方案。而不合理的联合用药方法，往往会增加药物的不良反应，使患者无法长期治疗。在临床应用中，联合用药应遵循以下原则：
1.1增加降压疗效：两种以上的降压药合用应能够增加降压疗效。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与利尿剂、钙拮抗剂（CCB）、α-受体阻滞剂合用均有良好的降压效果，必要时也可与β-受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）合用；利尿剂是一种很好的联合用药的选择，与各类抗高血压药物合用，都能更有效地增强降压疗效；CCB与ACEI，β-受体阻滞剂与CCB也都是临床上最常用的搭配。
1.2抵消不良反应：两种以上的降压药合用时要考虑到既能增加疗效，又能消除药物可能出现的不良反应。如CCB与ACEI合用，可明显减少单用CCB引起的周围水肿；β-受体阻滞剂与CCB合用，可以抑制CCB可能出现的反射{BANNED}感兴奋的现象；ACEI和β-受体阻滞剂抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性，而CCB和利尿剂可激发RAAS的活性，这两类药物的联合应用就比较合理。利尿剂使血钾减少，而ACEI和ARB具有轻度的潴钾作用，是临床上最常用的一种搭配。
1.3同类的药物不合用：一般不主张同类药物的联合使用，如必要时可选择双氢吡啶类钙拮抗剂与非双氢吡啶类钙拮抗剂合用，以增加协同降压作用。选择药物还应注意药物的化学成分，避免使用药名不同，但化学成分相同的药物。
1.4相同作用的药物不合用：有些药物虽然其化学结构不相同，但产生的药理作用却相仿，这样的药不要联合应用。最常见的是β-受体阻滞剂与某些钙离子拮抗剂如“缓释维拉帕米”、“缓释硫氮酮”，它们不是同类的降压药，但是都会抑制心脏的传导；β-受体阻滞剂与中枢激动剂“可乐定”同时应用会造成心跳减慢，应予注意。

2 联合用药的药物选择
抗高血压药物联合应用中，应用最广泛的是利尿剂（图1）。JNC- 7 推荐噻嗪类利尿剂为基础的联合用药，该类利尿剂与ACEI和ARB都有良好的协同作用，如果3种以上降压药联合应用，应包括一种利尿剂，否则很难达到理想的降压效果。
ACEI可与任何一种抗高血压药物合用，与利尿剂、CCB、α-受体阻滞剂合用有良好的降压效果，也可与β-受体阻滞剂、ARB合用。
CCB的降压作用确切，尤其适合老年高血压患者。大规模的临床试验已经证实，CCB能显著减少脑卒中的发生率和死亡率。
临床上常用以下几种药物搭配：
2.1利尿剂与ACEI合用：利尿剂能激活RAAS，从而使作用于RAAS的ACEI作用更明显。ACEI能逆转左心室肥厚，对心肾有保护作用，利尿剂能减少血容量，减轻心脏负担，二者合用特别适用于伴有充血性心衰、左室肥厚和伴有糖尿病的患者。
2.2利尿剂与β-受体阻滞剂合用：利尿剂增加肾素分泌、升高血浆肾素活性的作用可被β-受体阻滞剂拮抗。利尿剂促进钠排泄、减少血容量的作用可抵消β-受体阻滞剂缩血管及促肾潴钠的作用，增加降压疗效。由于这两类药物对血脂和血糖代谢均有一定的不良影响，还可引起性功能的障碍，所以不宜长期联合应用。
2.3利尿剂与ARB合用：这两类药物互为补充，在降压疗效和不良反应的减少上都显示出良好的作用。利尿剂降低血钾、升高尿酸水平，而ARB能防止血钾流失、降低尿酸水平，小剂量利尿剂与ARB合用是很好的配伍方法。
2.4利尿剂与CCB合用：CCB降压疗效主要体现在扩张血管方面，这种作用与患者的肾素-血管紧张素系统（RAS）状态也有一定的关系，在对这种状态反应低的患者（如老年人）中可能疗效更好。CCB与利尿剂在药理上虽无显著的协同降压作用，但利尿剂可减轻CCB引起的水钠潴留而造成水肿的现象。
2.5 CCB与ACEI合用：这两类药尽管作用机制不同，但都能降低心血管细胞内的钙水平，除了降压作用以外，具有保护靶器官、逆转心血管重构、不影响糖和脂质代谢的特点，再加上其降压的有效性和安全性，使这两类药物联合应用非常广泛。
2.6 CCB与ARB合用：近年来，ARB的发展很快，新型的制剂不断出现，大大增加了临床应用的选择，CCB与ARB的联合应用也得到了更多的机会。
2.7 CCB与β-受体阻滞剂合用：双氢吡啶类CCB扩血管及轻度增加心输出量的作用，不仅对降低血压有直接的效果，而且能抵消β-受体阻滞剂的缩血管作用和降低心输出量的影响，同时β-受体阻滞剂减慢心律的作用对某些CCB引起的心律加快有良好的拮抗作用。
2.8 α-受体阻滞剂与β-受体阻滞剂合用：α-受体阻滞剂与β-受体阻滞剂合用可使扩张血管作用加强，是临床上常用的一组搭配。

3 固定剂量的复方制剂

1999年“世界卫生组织”和“国际高血压协会”提出的治疗指南，在提倡联合降压治疗的优点时指出：最有效的药物联合治疗是使用不同种类的药物，以便产生相加的降压作用，同时将限制血压降低的代偿机制降至最低程度。临床上更多地进行抗高血压药物的联合应用，促进了固定剂量的复方制剂的发展。
早在20世纪60年代，我国就已经开始复方降压药物的研制和应用。当时由于降压药物的限制和药物不良反应的客观情况，研制复方制剂的指导思想是小剂量、多成分、求平衡、讲疗效。我国第一个复方制剂“复方降压片”由上海市高血压研究所研制生产，成分除了具有降压作用的利血平、双肼达嗪、氢**以外，还有镇静剂、维生素和氯化钾。以后在全国出现的各种复方制剂也都采用这种药物的搭配。60年代后期，在中西医结合思想的指导下，又将中西药物合并，研制出一批具有我国特色的复方降压药物，具代表性的有“复方罗布麻片”、“珍菊降压片”。直到20世纪80年代初才有了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与利尿剂合用的“复方卡托普利片”。以后由于种种原因，再也没有新的复方降压制剂问世。综观我国复方降压制剂，主要的选药搭配是中枢作用药与利尿剂（表1），而国外的复方降压制剂起步比我们晚，药物比我们新（表2）。
近年来，对复方降压制剂的研究方兴未艾，越来越热门，新的药物研究已着重于剂型的改进和制剂的更新，国外已进入新的给药系统时代。与此同时，复方制剂的组成已经有了新的概念，不单纯是几种降压药物的合理搭配，而是考虑到整个心脑血管疾病的综合治疗。英国研制出一种新的复方制剂，包括1种降血脂药、3种降压药、叶酸和阿斯匹林，用来治疗高血压、防止并发症。尽管这种药物的效果需要得到临床的验证，但是给了我们很大的启示，说明高血压的防止并不是单纯地降低血压，而是要控制多重的心血管病危险因素，药物治疗的应用也是如此。我国自行生产的新一代复方降压药物已有不少正在进行临床的验证，上市应用的日子为期不远。

表1 国内固定剂量的抗高血压复方制剂（剂量单位：mg）

合用方法 固定复方的药物搭配 商品名
中枢作用药与利尿剂 利血平0.032，双肼达嗪3.2,氢**3.2， 复方降压片
异丙嗪2，利眠宁2，Vit B1 1， Vit B6 1，
泛酸钙1， 氯化钾30，三硅酸镁30
利血平0.15，氢**10，罗通定 5， 脉舒静片
甲基橙皮甙10，氯化钾30，Vit B6 10
利血平，双肼达嗪，利眠宁，氯化钾， 复方降压素片
氢**，Vit B1，Vit B6 等
利血平0.1，利眠宁3，氨苯喋啶12.5， 复方降压平片（北京
氢**12.5，双肼达嗪12.5 降压0号）
利血平 0.1，双肼达嗪10，氢**12.5 降压静片(复方硫酸
双肼达嗪片)
利血平，胍乙啶，氢**，异丙嗪， 复方降压胶囊
利眠宁，地巴唑， Vit B1， Vit B6等
利血平0.125，双肼达嗪12.5， 复方利血平片
氢**12.5，氯化钾100
利血平0.03，双肼达嗪 1，异丙嗪2， 维压静片
甲喹酮 2，氯喹2.5， 环戊甲噻嗪0.02，
芦丁 5，Vit B1 1， Vit B6 1，氯化钾30
去甲氧利血平0.25，甲** 5 复方地舍平片(降压
乐，安降乐)
可乐定0.0375，氢**12.5 及**， 复方催压降片
苯**，烟酸，Vit C等
可乐定 0.033及氢**，葛根总黄酮等 安降片
可乐定0.075，降压灵 4， 氢** 25， 复方可乐定(片，胶囊，
芦丁20，Vit C 50，吡斯的明 30 胶丸)
可乐定0.015，双肼达嗪 7，氢** 5 常药降压片
中枢作用药与扩血管药 利血平 0.1，双肼达嗪10 安达血平(阿达芬)
ACEI+利尿剂 卡托普利10，氢**6 复方卡托普利
α-阻滞剂+利尿剂 哌唑嗪 1，氢** 5 复哌嗪
利尿剂+利尿剂 氨苯喋啶 50，氢** 25 复方氨苯喋啶(利降平)
阿米洛利2.5, 5，氢**25 复方阿米洛利片(武
都力，蒙达清)
中西药合剂 利血平0.04，双肼达嗪4，夏天无250， 新降片
齐杞子根 5000，珍珠母 5000，车前子 2500
罗布麻煎剂干粉 43.7，野菊花煎剂干粉28.5， 复方罗布麻片
防己煎剂干粉30.7，双肼达嗪 1.6，胍生1.3，
氢**1.6，Vit B1 0.5，Vit B6 0.5，
异丙嗪1.05，利眠宁 1，三硅酸镁15，
泛酸钙0.5
可乐定0.03，氢** 5，野菊花浸膏粉100， 珍菊降压片(菊乐宁
芦丁20，珍珠层粉 100等 降压片)
双肼达嗪 4，心得安10，速尿5， 葛根醇提取 安速降压片
物 25，利眠宁 25，氯化钾 30，Vit B6 2，
Vit B1 2，三硅酸镁50


表2 国外固定剂量的抗高血压复方制剂（剂量单位：mg）

合用方法 固定复方的药物搭配 商品名
ACEI与 氨氯地平+盐酸贝那普利（2.5/5，10.5/20，10/20） Lotrel
钙拮抗剂（CCBs） 马来酸依那普利+非洛地平(5/5) Lexxel
群多普利+维拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240) Tarka
地尔硫+马来酸依那普利（120/5，180/5） Teczem
ACEI与利尿剂 贝那普利+氢**(5/6.25，10/12.5，20/12.5，20/25) Lotensin HCT
卡托普利+氢**(25/15，25/25，50/15，50/25) Capozide
马来酸依那普利+氢**(5/12.5，10/25) Vaseretic
赖诺普利+氢**(10/12.5， 20/12.5，20/25) Prinzide
盐酸莫西普利+氢**(7.5/12.5，15/25) Uniretic
盐酸奎那普利+氢**(10/12.5，20/12.5，20/25) Accuretic
血管紧张素受体拮抗剂 坎地沙坦酯+氢**(16/12.5，32/12.5) ATacand HCT
ARBs）与利尿剂 甲磺酸依普沙坦+氢**(600/12.5，600/25) Teveten HCT
依贝沙坦+氢**(75/12.5，150/12.5，300/12.5) Avalide
氯沙坦钾+氢**(50/12.5，100/12.5) HYZAAR
替米沙坦+氢**(40/12.5，80/12.5) Micardis HCT
缬沙坦+氢**(80/12.5，160/12.5) Diovan HCT
β-受体阻滞剂与 阿替洛尔+氯噻酮(50/25，100/25) Tenoretic
利尿剂 富马酸比索洛尔+氢**(2.5/6.25，5/6.25，10/6.25) Ziac
长效**+氢**(40/25，80/25) Inderide
酒石酸美托洛尔+氢**(50/25，100/25) Lopressor HCT
纳多洛尔+氢**(40/5，80/5) Corzide
马来酸噻吗洛尔+氢**(10/25) Timolid
中枢作用药与利尿剂 甲基多巴+氢**(250/15，250/25，500/30，500/50) Aldoril
利血平+**(0.125/250，0.25/500) Diupres
利血平+氢**(0.125/25，0.125/50) Hydropres
利尿剂与利尿剂 盐酸阿米洛利+氢**(5/50) Moduretic
螺内酯+氢**(25/25，50/50) Aldactone
氨苯蝶啶+氢**(37.5/25，50/25，75/50) Dyazide