骨性关节炎发病机制的国内研究进展

甘*

骨性关节炎发病机制的国内研究进展
成都中医药大学(610072)
高仰贤综述 江蓉星审校
  骨性关节炎(Osteoarthritis OA)是一种中老年人常见多发
的以软骨退行性变和继发骨质增生为主的慢性退行性骨关节
病"临床以慢性关节疼痛!僵硬!肿大伴有关节功能障碍为主
要表现,发病机制十分复杂"目前临床上治疗方法众多,但缺
少特别有效的方法,究其原因主要是其病因病机不甚明了"
故只有深入研究并阐明发病机制,才能指导临床治疗取得突
破性进展"随着分子生物学!遗传学!免疫学的发展,OA动物
模型的建立,研究者发现遗传因素!细胞因子!金属蛋白酶!性
激素!骨内高压等在OA的发病过程中起着十分重要的作用"
为此,本文将以上几方面对OA发病机制的国内研究进展进
一简要综述,以期对OA的临床有所帮助"
1 遗传因素与OA
不同种族和不同人群骨性关节炎病率不同,其差异与职
业和生活方式有关,但是遗传易感因素也与本病的发生有一
定关系"OA病人的HLE2A1B8!HLE2B8检出率和单合子抗胰
蛋白酶表型频率增加,对软骨主要成分胶原蛋白与遗传因素
关系的研究也支持OA与遗传因素有关的发病学说"
1.1 胶原与OA
1.1.1 型胶原基因与OA 型胶原基因是关节软骨主要
的结构成分,约占85%~90%,构成基质网的主要结构,是维
持关节软骨正常理化性质!力学性质的主要基质"很多研究
发现型胶原A1链上单一碱基的突变是OA的遗传学基础,
其基因的结构异常可引起蛋白质结构的改变,进而导致关节
软骨发育不良"临床上则表现为关节软骨过早退变破坏,继
而发生骨质增生等原发性OA112"
1.1.2 型胶原基因与OA 在OA发病机制中,胶原网架机
械特性的衰退被公认为是重要的原因"型胶原是关节软骨
中两大主要成分(型胶原!PG)之间的桥接分子,它将型胶
原和PG完整地联系在一起,这对于维持关节软骨的完整性和
机械性有重要意义"人们通过对型胶原基因突变的转基因
小鼠研究发现,小鼠在母体内发育正常,而在出生后很快发现
出关节软骨的病变,可产生多发性软骨发育不良伴早发作的
OA,故认为型胶原可能是早发性OA危险的遗传因素112"
1.1.3 其他胶原基因与OA 虽然型胶原是哺乳动物关节
软骨的主要分子结构,但是!!!!型胶原也参与基
质的构成"国外有学者研究发现OA患者型胶原表达增加,
型胶原参与OA的发病过程"但有研究发现型胶原基因
突变与多发性软骨发育不良无关"还有研究发现型胶原散
在于OA的基质中,说明型胶原在OA的发病过程中也起一
定作用"在软骨的形成过程中,纤维核心网是!!型胶原
的共聚化合物,型胶原的作用目前尚无定论,但是有很多研
究证明型胶原基因的突变可导致软骨发育不良伴OA112"
上述各种胶原基因是否出现变异,其变异规律与OA发
生发展的关系目前尚不清楚,有待进一步探讨112"
1.2 维生素D受体与OA 虽然OA病因不明,但有关双胎和
家族性的多方面研究证据已表明遗传因素起到了相当重要的
作用,可能参与其中的基因包括维生素D受体(VDR)基因!
型前胶原基因!雌激素受体基因!**基因和多
种细胞因子"骨赘的形成体现了骨代谢和骨重建的作用,并
且在破骨细胞和造骨细胞上都发现了VDR受体,提示基因多
态性最有可能与骨赘形成有关"VDR基因在生物学上,可能
通过调整骨密度,增加了软骨下骨的密度,导致关节软骨在局
部发生微小的积累性损伤,从而引起OA"有研究认为在OA
的发病机制中型前胶原基因和关节间隙有关"VDR基因和
骨赘发生有关"目前,在VDR基因多态性是如何影响OA的
发病机制尚不清楚的情况下,不能排除VDR基因联合型前
胶原基因或者两者相互影响来解释它们和OA之间的关
系122"吴昊等122认为OA的发病机制更倾向于复杂的多基因
调控的作用,任何一种基因对疾病的作用都不是单一的,在多
种基因的联合作用中,每一种基因的作用可能是微弱的,但各
个基因间的相互作用联合足以产生决定性的影响"基因环境
因子的作用也不能忽视,如体重!职业!外伤等"如果存在一
定基因变异的患者发生了环境因子的变化,或环境因子对基
因产生了调整作用,也许是OA患者发病的另一个重要机制"
1.3 流行病学与OA 从流行病学研究显示,本病是一种遗
传性代谢异常引起的全身性改变的关节表现"女性显性遗
传,老年女性显性发生率30%,男性隐性遗传,老年男性仅为
3%左右"该病从20岁开始退变,50岁中有5%的人因膝痛就
诊,55~65岁中有85%的人X线片不同程度退变,到55岁后
女性退变进程比男性更严重,更广泛132"
2 内分泌紊乱与OA
流行病学及基础医学研究结果均已显示,性激素对OA
具有保护和治疗作用"内源特性激素的减少可能是OA的危
险因素之一142"蓝旭等152通过实验得出结论,金属蛋白酶血
清及软骨生化指标随年龄增高改变明显"雌激素代谢可能与
原发性OA的发病机制有关"原发性OA的实质是软骨退行
性改变,包括软骨及其生化成分的改变"研究表明蛋白多糖
是软骨代谢的特异指标,OA早期变化为软骨中蛋白多糖减
少,其含量下降与病变程度成正比"雌激素抑制剂可减少兔
关节软骨破坏的面积和深度,在体外试验及豚鼠分娩时使用
雌激素可**型胶原的分解增加"蓝旭等152使用抗人GI
区单抗结果表明豚鼠血清中蛋白多糖随年龄增长明显降低并
且同软骨形态学改变是同步的,豚鼠血清中雌激素水平随年
龄的增长而升高,提示整体雌激素水平的升高是OA加速进
展的原因之一"研究表明,雄激素对内分泌系统有促进作用,
而雌激素对OA有抑制作用"内分泌调节机制的紊乱可造成
OA的发生"但应该指出,OA是一个复杂的发展过程,其他内
分泌系统也影响着软骨的代谢过程"没有哪一个单一的内分
泌系统异常,可以完美地解释OA的发生162"
3 细胞因子与OA
细胞因子是一类具有强大生物活性的物质,它与机体众
多的生理和病理过程有关"目前研究认为,细胞因子是OA
的重要致病因素142"
3.1 白细胞介素1(IL21)与OA IL21是最经典的炎症调节
剂,是调节炎症的始动因素"它是由巨噬细胞!软骨细胞!滑
膜细胞等多种细胞产生的,有IL21A和IL21B两种亚型"早在
70年代就有研究发现体外培养巨噬细胞时其上清液能促进软
骨的降解,并促进软骨细胞分泌金属蛋白酶"而其上清液IL2
1主要以IL21B为主,能促进软骨和滑膜组织金属蛋白酶的表
达,包括基质溶酶!胶原酶!组织纤维蛋白融酶激活剂等;能辅
助B细胞生长!诱导内皮细胞粘附因子的表达;能抑制软骨细
胞型胶原mRNA的表达及型胶原和蛋白多糖的合成,具
有骨吸收作用;可促进滑膜细胞的软骨合成并释放前列腺素
E2(PGE2)和促进胶原酶产生强大的促炎症作用,引起滑膜炎
症和骨的吸收,而形成的PGE2反过来又进一步加强IL21对软
骨的分解作用172"
3.2 IL28与OA IL28是另一种重要的炎症介质,滑膜组织中
的巨噬细胞和关节软骨细胞分泌IL28,现已证明它是人体内
最重要的中性粒细胞趋化因子,并可增加细胞表面白细胞粘
附因子表达,从而促使白细胞聚集,最终导致组织损伤142"
3.3 肿瘤坏死因子(TNF)与OA TNF2A可激活多形核细胞,
**滑膜细胞的PGE2产生,增加骨软骨的破坏;此外,TNF2A
能诱导其他细胞因子,包括IL21!单核粒细胞**因子的产
生,而IL21能提高TNF2A的活性"体外实验证实TNF2A与IL2B
有着协同作用,能介导对关节组织的破坏"TNF2A有可能诱导
滑膜细胞!软骨细胞分泌IL2B,从而在OA的发病中与IL21B起
着协同作用172"TNF2A也可促进成纤维细胞和软骨细胞合成
PGE2和多种胶原酶,对软骨基质有很强的降解作用142"
3.4 **(IGF)与OA **是
软骨生长发育的重要调节因子,由IGF2和IGF2两种相关
多肽组成,它在软骨基质中含量很丰富"当软骨遭受破坏时,
基质蛋白溶解,蛋白酶激活,从而使转化生长因子2B(TGF2B)和
IGF2得以活化,二者相互促进细胞增殖!胶原及蛋白多糖的
合成,以维持内环境的稳定182"蓝旭等192通过实验证明IGF2
的代谢可能与原发性OA的发病机制有关"IGF2促进软
骨增殖分化,**软骨基质合成,抑制软骨细胞介导的基质分
解"IGF!IGFBP!IGF受体及相关蛋白酶在功能上有协同性,因
此可以把它们称为IGF系统"试验结果表明,OA血清中较高
的IGF2水平可能是机体企图对软骨进行修复的反应,然而
结果却促进了骨赘形成,进一步加重了OA关节软骨的病理
过程"OA患者软骨细胞中的IGF2及IGF2mRNA数量较正
常为高,但IGF2和受体之间的结合力下降,表明OA软骨细
胞对IGF2不敏感,这可能和细胞表面的IGFBP阻碍了IGF2
受体有关"有学者发现,在OA患者明显肉眼病理改变的软
骨区取材的软骨细胞,其IGF2mRNA比正常对照高3.5倍,
IGFBP23比正常高24倍,异常增加的IGFBP阻碍了IGF2和受
体之间的结合"因此,OA发生的基本原因之一可认为是与
IGF2水平的升高及IGF系统的紊乱有关"
3.5 一氧化氮与OA 研究证明,一氧化氮(NO)可能是多种
细胞因子的信号分子,介导它们发挥生物学作用"正常情况
下,NO起着宿主防疫作用,但过量的NO可导致各种慢性炎
症"OA发病早期,受损**的软骨细胞在周围细胞因子的作
用下,诱发诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)蛋白表达,从而导致
NO大量释放"NO又进一步促进炎症细胞因子释放,从而抑
制软骨细胞分泌细胞外基质和合成型胶原,影响软骨的营
养交换,使软骨处在一个不良的微环境中,最终导致软骨质量
不断下降和进行性退化1102"作为一种关节自由基,NO受许
多因子调节,其中最主要的为IL21"魏玉玲等1112通过实验发
现,软骨细胞在正常培养下,自身可产生少量的NO,当加入
IL21后,则NO明显增加"说明NO是由软骨细胞产生,与软
骨细胞代谢关系密切"NO增多,能抑制软骨细胞的增殖,甚
至可引起软骨细胞凋亡,抑制蛋白多糖合成,增加糖酵解,因
为软骨组织上乏氧组织,其能量代谢{MOD}主要靠无氧糖酵解
方式,在糖酵解过程中不仅消耗了细胞ATP,而且产生了大量
基质金属蛋白酶!二十碳烯酸类物质,如前列腺素!血栓素!白
三烯等对细胞进一步损害,使NO合成增加,造成恶性循环"
虽然OA不是以滑膜增厚和炎性浸润为主,但退变的关节软
骨细胞也产生大量的细胞因子,与类风湿关节炎相似,在关节
腔中可检测出高浓度的NO代谢产物"有学者认为这是退变
组织中的纤维连接素残端及其他分子产生的大量IL21所致,
从而使NO合成增加及基质金属蛋白酶表达增加,使软骨细
胞的分解破坏增加,进而发生软骨细胞凋亡,骨性关节炎进一
步发展"高石军等1122研究表明,OA软骨与滑膜中高含量的
NO可能是导致自身组织损伤的原因,这有助于解释OA中的
软骨退变及滑膜炎症"又由于软骨中的NO含量明显高于滑
膜组织,表明软骨的损伤程度大于滑膜,这与OA的临床表现
相吻合"
3.6 细胞凋亡与OA 细胞凋亡是一定生理和病理情况下,
机体通过基因调控使细胞自动消亡的过程,是细胞死亡的重
要形式之一"关节软骨细胞增殖和凋亡正常情况下处于动态
平衡,使关节软骨在总体上保障其细胞数量及形态和功能的
稳定"研究表明多种因素可引起关节软骨细胞的凋亡,关节
软骨细胞的异常凋亡可引起关节软骨破坏导致OA等关节软
骨疾病1132"现在已经发现许多人类重要疾病,如恶性肿瘤!
自身免疫性疾病!获得性免疫缺陷综合症!退行性病等均与机
体的细胞凋亡调节机制异常有关"有研究认为,在正常关节
软骨发育过程中,肥大软骨细胞表型X型胶原的表达是引起
软骨细胞凋亡的原因"X型胶原的确在OA可作为软骨细胞
表型不可逆转的诊断标志,是大量关节软骨细胞发生凋亡,最
终导致关节软骨变薄,关节下骨变硬!增厚的主要原因"凋亡
可能在OA发病机制中起重要作用1142"
4 金属蛋白酶与OA
金属蛋白酶是软骨基质降解最主要的酶,因为单用金属
蛋白酶抑制剂就能基本上抑制软骨的降解"金属蛋白酶有三
类:胶原酶(Collagenase)!间质溶素(Stromelysin)和明胶酶"它
们相互之间很相似,均以酶原的形式合成和分泌,在基质中被
激活发挥降解作用"所有这些蛋白酶都可被组织金属蛋白酶
抑制剂(TIMP)所抑制,TIMP又分为TIMP21和TIMP22两种形
式,由软骨细胞和其他细胞合成"TIMP和金属蛋白酶之间的
平衡作用将决定蛋白酶被激活后是否能够起作用"OA时,金
属蛋白酶的增加大于TIMP的增加,使软骨降解超过软骨合
成,出现关节炎的软骨蛋白分解,导致软骨层改变"此外,在
OA严重期,出现毛细血管侵入钙化层和潮标,这可能因钙化
层中的金属蛋白酶抑制剂等抗血管形成物质的丢失,不能抵
抗血管对软骨的侵蚀,最后导致软骨被吸收而由成熟的骨组
织取代,形成骨质增生"这些蛋白酶和抑制剂的转录受到不
同的调节,转化生长因子2B(TGF2B)能**TIMP在成纤维细胞
中的合成和降低金属蛋白酶的合成,从而抑制软骨基质的降
解"白介素21A和1B能**TIMP和金属蛋白酶的合成"但
在临床OA中,有限的关节内炎症是否可以导致足够的白介
素21的产生而影响软骨细胞代谢尚不清楚"肿瘤坏死因子也
能**这些蛋白酶和其抑制剂的合成"软骨细胞能产生一定
量的过氧化氢,从而生成氧自由基氢氧基"通过Fenton反应
中转移金属离子的催化作用,这些自由基可以引起蛋白多糖
和连接蛋白的降解"出现于退变性关节软骨中的蛋白多糖和
连接蛋白的位点特殊性裂解,既有间质溶素的作用,也有自由
基介导的机制参与1152"
5 骨内高压与OA
国外有学者研究提示,以骨内静脉瘀滞为特征的骨血流
学动力异常及由此所致的骨内高压,可能是OA发生发展的
重要原因之一"骨内压作为骨伤科临床和理论基础的研究,
目前引起人们的关注"骨内高压是骨内血流动力所产生的压
力"骨内压是指骨髓腔内容物给予骨髓腔管壁的压力,是由
骨内组织压和血管动力压两个因素组成,任何使骨内组织容
量增多或骨内血液瘀滞均可引起骨内高压,骨内静脉瘀滞是
形成骨内高压的主要因素,而骨内微循环的病理改变是引起
骨内高压持续存在的主要的原因"由于骨内压升高后动静脉
压力差缩小,营养血管血流减少,血氧分压下降及乳酸含量升
高,局部营养障碍可引起骨小梁坏死"骨细胞坏死可能是诱
发OA的原因之一,坏死的骨小梁在修复改造过程中可引起
骨质硬化"此外,骨内静脉瘀滞导致微循环的某些理化改变
不可避免影响到滑液,该关节内液与周围微循环中的成分及
环境存在着动态平衡关系"滑液的改变使关节内软骨营养障
碍导致关节软骨中软骨母细胞活动紊乱,产生的软骨基质及
硫酸含量下降,而水的含量增加,容易导致OA132"
6 小 结
关于OA发病机制,国内各界学者从免疫!基因遗传等多
个角度进行研究,目前取得了很大进展"NO及细胞因子在
OA发病中的作用已较明确,内分泌及基因突变导致OA的研
究也取得一些进展"但在某些领域尚存在争议,如仍有许多
学者对VDR的作用及VDR基因多态性对OA的影响表示怀
疑,而且在已有的研究成果中也存在许多难以解释的方面"
尚需进一步多角度联合研究,明确其发病机制,更好的指导临
床治疗"目前对OA的基因治疗刚刚起步,并且处于单一基
因的治疗阶段,鉴于目前对OA尚无特效疗法,因此很有必要
对VDR!VDR基因及其他候选基因对OA的发生发展进行更
深入细致的研究,进一步明确其发病机制"作者认为,复杂的
多基因调控可能是导致OA的最重要的发病机制,也是今后
研究最有希望找到突破口的研究方向"
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墨*

有什么治疗的方法嘛！
哪怕是解决 症状的