老年结直肠癌患者的临床病理学特点

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作者：陶凯雄 高金波 王国斌

摘要

老年人结直肠癌具有与年轻患者不同的临床病理学特点。老年人结直肠癌好发于从盲肠到结肠脾曲的近段结肠，以排粪习惯及粪便性状改变、粪便带血或黑粪、腹痛、无力、体质量减轻和贫血等为主要表现。分析显示，年龄是影响结肠镜检查完成率的***危险因素之一，因此，对老年患者诊断方法的选择要慎重，应尽量做到既能达到明确诊断的目的、又要避免发生并发症。老年人结直肠癌组织类型以高、中分化腺癌多见，但随着年龄的增加，低分化腺癌所占比例会逐渐增加，应当引起重视。肿瘤多以局部生长为主，淋巴及血行转移发生率较低。多原发癌是老年人结直肠癌的一个重要临床病理特点，常见合并的肿瘤有胃癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌和血液系统肿瘤等。老年结直肠癌组织的KRAS、BRAF和TP53等基因的突变以及DNA错配修复缺失等发生率较年轻患者为高。老年结直肠癌患者的治疗决策受包括年龄因素、是否存在共患疾病、各脏器的生理功能以及患者（包括家属）意愿等因素的影响。虽然手术仍然是最主要的治疗手段，但老年人结直肠癌接受手术的比例、尤其根治性手术比例低而急诊手术比例高。随着微创外科技术的发展、麻醉及围手术期管理的进步，腹腔镜手术在老年人结直肠癌中的应用已经越来越广泛。应当重视老年人结直肠癌术后的辅助治疗，采取个体化的综合治疗方案是疗效的保证。

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。近年来我国的统计数据显示，结直肠癌的发病率正在逐年上升，已经达到了发达国家的水平，居于恶性肿瘤发病率的第3位[[url=]1[/url]]。随着我国人口老龄化和结直肠癌发病年龄的老龄化，老年人结直肠癌的诊断和治疗越来越引起人们的重视。与年轻人相比，老年人结直肠癌有其独特的临床病理学特点。

一、老年人结直肠癌的发病及临床特点

1．流行病学特点：

结直肠癌是老年人中常见的恶性肿瘤。研究显示，结直肠癌患者确诊时的中位年龄约为69岁，其中将近90％的新发病例其年龄在50岁以上。且随着年龄的增长，结直肠癌的发病率也在增加。65岁以下的人群结肠癌发病率约11.4/10万，而65岁以上的人群结肠癌发病率却显著增加到176.1/10万[[url=]2[/url]]。尽管结直肠癌在男性中较多见，但是对于老年人结直肠癌来说，则无明显的性别差异。

2．临床症状特点：

老年人结直肠癌的临床表现与年轻人相似，常表现为排粪习惯及粪便性状的改变以及粪便带血或黑便，同时伴腹痛、无力、体质量减轻和贫血等症状。由于老年人随着年龄的增加，感觉反应迟钝等原因，使得老年人结直肠癌的临床表现更不典型，更易被忽视，致使有相当一部分老年患者出现肠梗阻或肠穿孔后才来就诊。

Esteva等[[url=]3[/url]]对777例结直肠癌患者的研究发现，65~79岁组患者便秘发生率较高，>79岁组患者直肠出血发生率较低，体质量减轻在老年组中比较常见。进一步将症状分为全身症状、腹部症状及血便或黑粪进行研究，结果显示，老年结直肠癌患者更多表现为全身症状。

3．诊断方法的选择：

老年人结直肠癌的诊断方法与年轻人类似，主要依靠结肠镜、CT、MRI或超声内镜等，并依据检查结果进行临床分期，从而选择合适的治疗方法。但是由于年龄因素、共患疾病和检查所致并发症发生率高等原因，一些诊断方法在老年人中的应用受到限制，从而影响或延误诊断。比如结肠镜检查，在老年人中结肠镜检查的完成率低于年轻人，为78%～86%，分析显示，年龄是影响结肠镜检查完成率的***危险因素之一。另外，结肠镜检查的并发症发生率如穿孔或出血等，也随着年龄的增加而增加，65岁以上者穿孔发生风险比65岁以下者高30%， 80岁以上的老年患者发生风险更高[[url=]2[/url]]。因此，对老年人结直肠癌患者诊断方法的选择要慎重，不仅要考虑疾病的诊断价值，还要注意患者各脏器的生理功能或有无共患疾病等因素，尽量做到既能达到明确诊断、又要避免发生并发症。

4．治疗决策：

老年人结直肠癌的治疗措施包括手术、化疗、放疗以及营养支持治疗等。由于大多数临床试验都把老年人排除在外，使老年人结直肠癌的治疗缺乏循证医学的直接证据，只能参考年轻人的数据资料和医生个人的经验。另外，老年人结直肠癌的治疗决策受很多因素的影响，除了年龄因素外，还包括是否存在共患疾病、各脏器的生理功能以及患者及其家属的意愿等。手术是目前治疗结直肠癌的主要措施，与年轻病例比较，老年人结直肠癌接受手术的比例低、根治性手术比例低而急诊手术比例高。这主要是由于老年人对手术的耐受性差以及共患疾病多，使得老年人围手术期的并发症发生率及病死率较高，从而在一定程度上限制了手术的开展。随着微创外科技术的发展、麻醉以及围手术期管理的进步，当前，年龄已不再是老年肿瘤患者手术的禁忌证。Dekker等[[url=]4[/url]]研究显示，老年人结直肠癌术后生存率的降低主要是因为手术后早期死亡率增高的原因。如果患者手术后能存活超过1年，则癌症相关的总生存率与年轻患者相同。因此，为提高老年人结直肠癌的生存率，应努力提高手术安全性，重视术前评估及围手术期的管理。尽管对于腹腔镜手术在老年人结直肠癌中的应用仍存有争议，但越来越多的研究表明，腹腔镜手术具有与开腹手术相同的根治效果，且具有创伤小、疼痛轻、住院时间短、出血少及恢复快等优点，其在老年人结直肠癌中的应用也越来越广泛。

辅助化疗是预防术后复发转移的重要治疗方法。老年人结直肠癌的辅助化疗的适应证与年轻患者相似，主要适用于Ⅱ期具有高危因素和Ⅲ期的患者。但由于老年人各脏器功能差以及共患疾病多等因素，使得老年人结直肠癌中接受辅助化疗的比例随年龄的增加而逐渐降低。有研究显示，65~69岁的结直肠癌患者接受辅助化疗的比例为78% ，70~ 74岁为74% ，75~ 79岁为58% ，80~ 84岁为34% ，85~ 89岁为11%[[url=]5[/url]]。尽管老年人辅助化疗的不良反应发生率相对较高，但老年人仍然可以获得与年轻患者相似的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）[[url=]6[/url]]。因此，应当重视老年人结直肠癌术后的辅助治疗。对于全身一般状况比较差、或肿瘤晚期的老年患者，最佳的对症支持治疗对提高老年患者的生活质量大有帮助。

目前，老年人结直肠癌对于治疗方面存在的问题，既有因担心老年人耐受性差而导致的治疗不足从而影响疗效、又有错误估计老年人的承受能力而导致治疗过度从而引起的严重不良反应甚至死亡。总之，对于老年人结直肠癌的治疗，除根据肿瘤的分期外，还应考虑老年人本身的生理状况、是否有共患疾病、预期的寿命以及治疗意愿等因素，选择合适的个体化治疗方案，尽可能在保证疗效的同时降低治疗风险。

二、老年人结直肠癌的病理学特点

老年人结直肠癌好发于从盲肠到结肠脾曲的近段结肠，老年女性患者中，近段结肠癌的发生率比男性高10%左右，并随着年龄的增加，差别越来越大。老年人结直肠癌好发于近段结肠的具体原因目前还不清楚，可能与年龄变化引起的女性激素水平的变化、胆汁酸的代谢、肠道菌群的改变、膳食纤维的摄入、脂肪的摄入以及能量的摄入等变化有关[[url=]7[/url]]。

在组织学类型上，老年患者与年轻患者的差别较大。<40岁的年轻患者以低分化腺癌为主，占41%～75%；而老年人结直肠癌以高、中分化腺癌为主，低分化腺癌所占比例相对较低，约10%；尽管低分化腺癌所占比例较低，但随着年龄的增加，低分化腺癌所占比例会逐渐增加，且低分化腺癌的恶性程度较高，预后较差，应当引起重视。在老年人低分化腺癌中，以髓样癌和黏液腺癌较常见，其中约2/3的患者为髓样癌。髓样癌在老年女性患者中较常见，以肿瘤好发于近段结肠、肿瘤体积大及外生性生长、淋巴或血行转移低、预后尚可为其临床病理特征[[url=]8[/url]]。

老年人因感觉相对迟钝，故大部分患者就诊时，肿瘤多已处于局部进展期或晚期。但是，老年患者主要表现为局部病灶较大、T分期较晚，pT3、pT4期比例较高而淋巴结转移率及远处转移率较年轻人低[[url=]9[/url]]。这可能是老年患者的结直肠癌组织以高、中分化为主，其生物学行为相对较好的原因。

多发癌是老年人结直肠癌的一个重要临床病理特点。老年患者发生多发癌的机会比年轻患者多。对于老年结直肠癌患者来说，多发癌分为两种情况，一种是结直肠多发癌，一种是结直肠癌合并有其他脏器的肿瘤。有10％左右的老年结直肠癌病例存在结直肠多发癌，并且大部分的多发癌位于相同或邻近的肠段，只有11%～37％的多发癌位于其他非相邻的肠段。病理检查显示，约2/3的结直肠多发癌中至少有1处为早期癌（黏膜内癌或黏膜下癌），其余为同时进展期癌[[url=]10[/url]]。年轻患者的结直肠多发癌多与遗传因素有关，如家族性腺瘤**肉病、Lynch综合征、MUTYH相关**肉病等；而老年人结直肠多发癌的发生可能与环境中的致癌因素长时间作用于肠道黏膜有关。对于老年结直肠癌患者，合并其他脏器肿瘤的现象也比较常见，有10%～30％的老年人结直肠癌合并有其他脏器的肿瘤，常见合并的肿瘤有胃癌、肺癌、胆管癌、胰腺癌和血液系统肿瘤等[[url=]10[/url],[url=]11[/url]]。老年人结直肠癌合并多发癌在临床上并不少见，应当引起我们的重视。在术前评估中应该注意尽量应用肠镜、CT或钡灌肠等方法完成整个结直肠的检查，避免遗漏多发的病灶，从而延误诊断和治疗；另外，还应重视其他脏器的检查，排除合并其他脏器肿瘤的可能。

三、老年人结直肠癌的分子病理学特点

肿瘤是一个老年性疾病，随着年龄的增加、肿瘤的发病率也不断上升，年龄是肿瘤发生的高危因素。尽管肿瘤的发生与老年化是两个不同的过程，但是研究表明，它们具有一些相同的分子病理特征，如细胞核和线粒体DNA的损伤积累、基因及其表型的变化、代谢及神经内分泌系统的变化以及染色体端粒的缩短伴随端粒酶活性的变化等。因此，老年人的结直肠癌可能具有与年轻患者不同的分子病理学特征。

结直肠癌的发生发展是一个比较长的、多基因参与的、渐变的缓慢过程，常见的机制是腺瘤癌变序贯学说，其中APC基因的突变是这一过程中的早期分子事件，KRAS癌基因的突变激活和P53抑癌基因的突变失活促进了肿瘤的发展。癌基因的激活和抑癌基因的灭活常常伴随着基因组的不稳定性，如染色体数目和结构的变化、微卫星不稳定等。Berg等[[url=]12[/url]]对181例不同年龄组结直肠癌的研究结果显示，微卫星不稳定（MSI）随着年龄的增加而逐渐增加，<50岁组为13%，>70岁组为20%；MSI肿瘤常位于右侧结肠，这可能也是老年人结直肠癌多位于近段结肠的分子机制。KRAS、BRAF和TP53基因的突变在老年人中更常见，而PIK3CA和PTEN基因的突变在不同年龄组中则无明显变化。在>70岁组中MSI与BRAF基因的突变相关，而<50岁组两者则无相关；MSI肿瘤中BRAF突变率随年龄增加而升高，< 50岁组为17% ，50~70岁组为54%，>70岁组为79%。提示，老年人结直肠癌基因突变较年轻人多见，以BRAF、KRAS和TP53突变为主。另外，这些基因的突变具有重要的临床意义，TP53基因突变与肿瘤分期较晚、淋巴及血行转移等相关，且预后较差；KRAS基因的突变提示，对EGFR为靶点的药物不敏感；BRAF基因的突变显示预后不良。

DNA错配修复缺失也是结直肠癌常见的分子事件，在结直肠癌的发生发展中起重要作用。大约15％的结直肠癌患者中存在DNA的错配修复缺失，其中包括MSH2、MLH1、PMS1、PMS2和MSH6等DNA错配修复基因的突变或缺失以及DNA错配修复基因启动子区的高甲基化等表观遗传学修饰的改变。Aparicio等[[url=]13[/url]]的研究显示，DNA错配修复缺失的发生率在>75岁的老年组患者中为19.4%，明显高于年轻患者的10.7%；并且在老年组中DNA错配修复的发生率与年龄呈正相关，75~79岁为8%，80~84岁为29%， 85岁以上为34%；老年组DNA错配修复缺失的发生常见于女性患者。Kakar等[[url=]14[/url]]报道，在结直肠癌病例中，hMLH1的表达缺失与年龄的增加相关，hMLH1的表达缺失率在41~50岁组为4.9%，在71~80岁组为24%，>90岁组为29%。Nakagawa等[[url=]15[/url]]研究显示，在结直肠癌患者，hMLH1基因启动子的甲基化随着年龄的增加而增加，在>80岁病例中，甲基化率高达83%，并且在MSI结直肠癌的发生发展中起重要作用。

结直肠癌的发生是一个多步骤、多因素、内外因交互作用的结果。尽管结直肠癌的发生机制还未完全阐明，但是老年人结直肠癌的发生发展有其自身的特点。近年来对结直肠癌的分子病理机制的研究表明，结直肠癌的预后及治疗反应与分子病理特征密切相关。因此，根据老年人结直肠癌的分子特征，对其进行分子病理分型，并指导临床的诊断和治疗，将是今后研究的方向。

“综上，综上所述，老年人结直肠癌具有与年轻人不同的临床病理学特征，充分认识老年人结直肠癌的临床病理特点，将有助于提高老年人结直肠癌的早期诊断，并有助于制订个体化的治疗方案，提高老年人结直肠癌的治疗效果。”

参考文献(略)