国内急性期缺血性脑卒中的溶栓治疗现状

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脑卒中是全世界第二大常见的死亡原因，是成人残疾的首要原因。据卫计委统计中心2010年发布的人群监测资料和流行病学调查估算，中国每年新发脑卒中约200万，患病者高达600万〜700万，每年死亡者近150万。给家庭以及社会带来巨大的经济、人力负担。急性脑卒中的处理应遵循早发现、早诊断、早治疗的原则，时间窗内尽早给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓，是国内外临床指南推荐的针对急性缺血性脑卒中最有效的治疗方案。NINDS、ECASSIII、ATLANTIS、EPITHET、IST-3等多项临床研究均证实，静脉溶栓治疗有时间依赖性，发病后4.5h内溶栓患者获益最大。同时溶栓开始越早、组织化规划管理越好、院内延迟越短，患者从中获益会越多，而且风险越小。但是由于各种原因使很少患者能够接受溶栓治疗，现在对急性缺血性脑卒中的溶栓治疗现状做一简要分析。

一、溶栓现状

虽然美国食品和药品管理局批准静脉注射rt-PA溶栓治疗缺血性脑卒中已有18年，而且脑卒中溶栓治疗已经取得显著地进步，但溶栓治疗的现状仍然不容乐观，溶栓时间窗的限制使得好大一部分患者无法接受溶栓治疗，就算时间窗内到达医院，也因为各式各样的原因最终有很大一部分患者没能接受溶栓治疗。

中国脑卒中医疗质量评估协作组于2006年7〜12月在62家医院的参与下，对4783例缺血性脑卒中患者进行调查，其中发病3h到达医院的1019例（21.3%）中，只有91例（1.9%）得到了溶栓治疗，发病3h内入院的患者中溶栓率为8.9%。

中国十一五期间中国国家卒中登记数据库（China National Stroke Registry，CNSR）的研究数据显，2007年9月〜2008年8月我国132个城市14702例患者因急性缺血性脑卒中入院，其中181例行rt-PA静脉溶栓治疗，溶栓率仅为1.23%。我国患者溶栓前平均院内等待时间116min，发病3h内到达医院的溶栓率仅为11.3%。

暨南大学附属第一医院神经内科对2010年3月〜2012年3月急性缺血性脑卒中的研究显示，521例缺血性脑卒中患者中，发病2h内到院的38例患者中溶栓率为50.0%，3.5h内到院的94例患者中的溶栓率为36.2%。

2009年美国大型临床研究，跟着指南走（get with the guidline）研究显示，发病在2h到达医院的7441例缺血性脑卒中患者，5328例（71.6%）接受溶栓治疗。

二、时间窗内入院而未溶栓的原因

CNSR的研究记录了1045例发病3h内入院的缺血性脑卒中患者中未溶栓的原因有2个：一是溶栓前症状显著好转437例（41.8%），二是院内延误712例（68.13%）。

暨南大学附属第一医院神经内科的研究显示：发病3.5h内到院的94例患者中，未接受溶栓治疗的60例，其中44例是因为轻型卒中美国**卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分<4分和溶栓前症状明显恢复。

2006年7月1日〜8月20日王伊龙等对中国7个城市31家医院纳入的全部754例急性缺血性脑卒中患者研究仅有20例（2.7%）获得溶栓治疗，2h内到达医院而未溶栓治疗的原因包括：轻型脑卒中和溶栓前症状迅速恢复的患者占40.5%、年龄≥80岁占28.9%、患者及家属拒绝占18.2%、CT影像已有病灶占15.7%、用药超时间窗占15.7%、脑卒中症状太重占7.4%。

黄小钦等的研究入选发病6h内入院的166例缺血性脑卒中患者，其中119例未溶栓的原因：家属拒绝33例（27.73%）、早期显示脑梗死病灶30例（25.21%）、轻型脑卒中以及溶栓前症状缓减、神经功能改善27例（22.68%）、脑栓塞10例（8.4%）、年龄≥80岁4例（3.36%）。

三、未溶栓原因分析

轻型脑卒中及症状迅速缓解的脑卒中  轻型脑卒中指症状较轻，仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性脑卒中。循证医学证据已表明，溶栓治疗是当前治疗急性缺血性脑卒中最有效的治疗方法，但总的溶栓率却很低，将轻型脑卒中排除于溶栓治疗是主要原因之一，那么，对于时间窗内的轻型脑卒中患者溶栓治疗会使他们受益吗？轻型脑卒中究竟该不该溶栓治疗，一直是我们需要探讨的问题。NINDS的rt-PA临床试验没有将轻型脑卒中纳入试验范围，因而“阿替普酶”产品说明书指出，对于轻型脑卒中和快速好转型脑卒中的安全性和有效性尚未评价。以往的观点认为，轻型脑卒中的预后良好，不需要冒出血的风险去溶栓治疗。但是，近年来多项研究显示，轻型脑卒中90d累及复发率很高，且预后不良。Smith等对“跟着指南走”项目中的29200例发病2h内到院，却被排除的轻型脑卒中和逐渐好转型脑卒中患者的研究显示，28.5%的患者预后不良，Leira等研究TOAST项目中194例轻型脑卒中的90d发现32%的患者预后不良。其他的类似研究也表明，轻型脑卒中虽然症状轻微，但25%〜35%的患者在出院时或90d后有不同程度的残疾。CNSR的研究也得到了相似的结果，越来越多的证据证实，轻型脑卒中和症状快速缓解的脑卒中溶栓治疗的必要性，在最新的美国2013年急性缺血性脑卒中早期诊治指南中，明确指出可以考虑给予轻型脑卒中（NIHSS评分＜4分）以及症状迅速缓解的患者进行rt-PA溶栓治疗。2007〜2010年瑞典卒中登记研究分析结果表明，轻型脑卒中溶栓比例的增加，促使瑞典整体溶栓率增加。

院内延误 院内延误是指患者到达医院至接受治疗的时间延误。Lansberg等认为，发病3h内急性溶栓的患者每延迟给药10min，可增加1%的残疾可能性，GWTW-Stroke的研究显示，1082家医院25504例3h内静脉溶栓的患者中，患者到医院至用药时间（door-to-needle time，DNT）≤60min的患者比例仅占26.6%，DNT每缩短15min，可降低5%的院内死亡。因此，缩短溶栓前的院内延误时间、争分夺秒对患者至关重要。目前指南规定，院内延误的目标时间控制在60min之内。近年来，随着人们健康意识的不断提升，院前延误很明显缩短，而如何减少院内延误，让时间窗内的患者不失溶栓时机，是医院以及医师应该下功夫解决的问题。

简单回顾医院就诊的流程：挂号、就诊、门诊或急诊科医师初步考虑可能是脑卒中、头颅CT及相关实验室检查、请神经科会诊、专科医师进行专科评估、确定发作时间、脑卒中量表评分、完善化验检查、分析头颅CT结果、向患者或家属交代病情，并签署知情同意书、药房取药等，所有检查结果后才能进行溶栓治疗。要在60min内将如此多的步骤全部完成，几乎不可能。溶栓治疗需要医师及时准确判断、多科室协作、家属配合共同完成，只有从每一个细节人手、总体规划才能从根本上解决问题，这不仅要求急诊科、神经内科的医护人员必须具备极强的业务能力和扎实的基本功（包括准确的病情评估、快速N1HSS评分、以及熟练有效的交代病情），还需要强化相关人员溶栓意识、绿色通道意识，加强科室协作沟通以及改进程序，比如是否可以把溶栓的准备工作放到院前急救中，把溶栓治疗放在急诊科、CT室；缩短检验时间，比如是否可以实现床旁快速凝血检验系统代替静脉检验凝血功能。

针对这一问题，我国推出了多学科规范化卒中溶栓项目（MOST项目），其核心目标是计划在“十二五”期间将DNT≤60min的患者比例从目前的7%提高到20%，符合时间窗的急性缺血性脑卒中患者溶栓率从9%提高到20%，实现急性缺血性脑卒中的“双20”目标。最新报道提示：芬兰的赫尔辛基模式DNT的中位数仅20min，澳大利亚墨尔本模式为25min，美国VSA模式为39min。这说明我国院内延误方面具有极大的提升空间。MOST项目的“双20”只是一个阶段性的目标和新起点，希望在尽可能短的时间里达到美国目前已达到的目标，在时间窗内达到医院的溶栓率>70%，患者到达医院后60min内接受溶栓的比例>30%。

欧美国家缩短DNT的主要方法大致包括以下几个方面：（1）对急诊医务人员进行脑卒中识别及干预措施的培训；（2）组建院内卒中团队；（3）简化和优化干预流程。我们应该向欧美国家学习，提高专科医师溶栓专业技能的培训，加强卒中单元建设，加强相关科室的紧密衔接工作，建立完整、高效率的脑卒中绿色通道，加强医患双方对溶栓治疗正确认识争取能为更多的患者带来福音这是我们共同的目标。

家属拒绝 王伊龙等在中国7个城市的调查中显示，在适合溶栓而未溶栓的患者中，患者及家属拒绝占18.2%。黄小钦等的一项研究显示，发病6h内入院而未溶栓的患者中，家属拒绝占27.73%。国内相关报道的结果类似，国外则结果不同，英国、美国的溶栓治疗，患者不需要知情同意，而中国任何1位溶栓的患者家属必须签署知情同意书。这有保护医师的作用，当发生出血风险时，因为有知情同意书，不会引起医患**，这样患者很可能错失治疗时机。当今医患关系紧张，医师对家属说明溶栓治疗的必要性时不明确，且家属对溶栓治疗认识不够全面，犹豫不决或者担心出血风险导致患者不能接受溶栓治疗。在英、美等国家不溶栓才需要患者知情同意，这是常规治疗，根本不需要告知家属，不需要花时间与家属沟通。这个问题值得深思，从以往的研究中，一定比例患者因为家属犹豫不决，导致治疗时间延误不能溶栓，另有大部分患者因为家属拒绝签署知情同意书而不能溶栓治疔。试想一下其实医务工作中的任何一项操作、检查、治疗均会有风险，只是风险大小不同而已，我们也没有每一项检查、治疗的风险都进行签署知情同意书，所以希望以后能更好的改进，避免太多不必要的影响因素。

年龄 在很多的溶栓指南中，明确规定年龄≤18岁和年龄≥80岁均为溶栓禁忌证，年龄≤18岁的脑卒中患者极少，但是年龄≥80岁的脑卒中患者却占很大比例，这部分患者是否需要溶栓治疗，尚缺乏大样本的临床研究。近年来有关研究取得进展，2010年英国医学杂志发布的一项研究结果显示，高龄患者溶栓治疗显著改善预后，尽管高龄患者预后较低龄患者差，但与未溶栓患者相比，其预后明显改善，研究最后认为，年龄不应该是溶栓治疗的障碍。IST-3研究的另一项重要成果是，纳入了年龄≥80岁的脑梗死患者比例高达53%，结果显示，老年患者同样可以从溶栓中获益。最新的2013年美国急性缺血性脑卒中早期诊治指南中，明确指出发病3h的患者，溶栓治疗可以扩大到年龄≥80岁，但是发病3〜4.5h溶栓患者必须满足以下条件：年龄≤80岁，NIHSS评分≤25分，无口服抗凝剂史，无糖尿病及既往脑梗死病史。在以后的溶栓过程中，应综合考虑，使更多的患者受益，使年龄≥80岁的患者受益，从而提高整体溶栓率。

其他原因  重症患者NIHSS评分高、头颅CT已显影、血压过高、血糖过高、心房颤动等原因。临床上，脑卒中严重程度采用N1HSS评分来判定，影响溶栓的多因素分析得出，溶栓前NIHSS评分是影响良好预后最重要的预测因素（OR=0.34），NIHSS评分越高，症状越重，溶栓预后越差。NINDS试验结果表明，如果NIHSS评分>20分，症状性脑出血的发生率达17%，如果头颅CT显示，早期脑梗死改变≥1/3大脑中动脉分布区，症状性脑出血的发生率达到31%。2013年美国急性缺血性脑卒中的管理指南也明确规定，对于CT扫描存在早期缺血性改变的急性缺血性脑卒中患者，不论其范围多大，如果符合静脉溶栓指征可推荐溶栓治疗，如果明显的低密度灶≥1/3大脑中动脉分布区，则不建议给予溶栓治疗。未控制的高血压、高血糖、心房颤动等也是症状性脑出血的***危险因素，只是在实际中，所占比例较少，尚需进一步去探索。

四、结语

随着医疗技术水平的不断提高，以及近年对脑卒中治疗的深入研究，仍然证实，静脉溶栓是治疗急性期脑梗死最重要、最关键的方法，但溶栓率低是目前难于攻破的问题，也许院前延误不能在短时间内解决，但是院内延误应重视解决，为提高溶栓率，使更多的患者受益必须要解决的问题，以往的研究中均证实，轻型脑卒中、症状迅速缓解型脑卒中以及家属拒绝是影响溶栓的主要原因，脑卒中溶栓不仅仅需解决院内延误的问题，还要从多方面入手环环攻破，总结经验，吸取教训，不断的改进方法与策略，积极开展溶栓治疗，不仅要提髙溶栓率，而且要使获益更大。

作者：包头医学院（张晓雪）；包头市中心医院神经内科（张京芬）

来源：中华老年心脑血管病杂志2015年2月第17卷第2期