易损血管 从概念到实践

a****4

卒中的血管评价应怎样评价？去年12月4日，美国FDA批准一个新的心脏软件，在未来美国做心脏支架时用于易损血管的全面评价，所以脑血管病是否也要进行脑血管的全面评价，这可能是未来我们需要面对的一个问题，因此，我想借这一话题在这里我谈一谈自己的一些体会和国内外的一些新研究。

易损血管的三个基本特征及其评价

不同地方的脑血管病变引起的血管结构和后果是完全不一样的，今天主要讨论大血管病变动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是大血管病变最常见的一个原因，从脂肪沉积开始一直到复杂斑块形成，到最后血管的闭塞，在每一个过程，血管的评价要点是不一样的，我们把血管笼统地称为易损血管（不稳定血管）和稳定血管。过去我们一直在讲稳定斑块，但实际上光斑块不能反应血管的本身。稳定血管和易损血管相对应都具有三个基本特征：斑块是否稳定（Plaque）；生理内皮剪切力是否正常（ESS）；血流储备分数是否正常（FFR），这是我们评价血管的三个重要的方面。但实际上，我们大多数临床实践不是评价这三个特征，而是评价血管狭窄率，如颅内动脉狭窄超过50%，有症状就要做手术，颈动脉狭窄超过75%需要做手术。真正的易损斑块跟狭窄率是没有关系的，因为反应一个人是否有危险的不是狭窄率，而是易损性。

易损性的提出是由图像后处理技术推进的，我们之所以从原来的评价改为现在易损血管的评价，是因为不同时期它的反应不同。从心脏来讲，如果只看有没有狭窄，只会反应有没有疾病，而评价血管的易损性，可以告诉我们怎么治。后面讲到的三个评价是为了满足下一步我们应该怎么办。

斑块易损性的影像评价  通过这一评价可以观察斑块的稳定性，临床上看斑块易损性最经典的方式是对比强化超声发现斑块新生血管或MR斑块3D重建技术，后者可以直接看到斑块的形态，看斑块的空间结构，看斑块衍生的动向，可以帮我们读到未来易损斑块的一些特征。此外，还有很多观察易损斑块的有创或无创影像技术，如高分辨MR，IVUS，近红外成像（NIRS），分子影像技术，颈动脉PET-CT和动态对比增强（DCE）MRI等。

内皮剪切力（ESS）的影像评价  内皮剪切力也是评价血管是不是稳定的非常重要的一个方面。剪切力是指血流与血管内皮之间的摩擦力，其与血液特性、血流速度和血管形态有密切关系。血管分叉的地方血流速度是不一样的，靠近外侧壁的血流速度慢，靠近内侧壁的血流速度快，中间是最快的。血流慢的地方认为是低剪切力地方，动脉粥样硬化都是在低剪切力的地方发生，而血栓都是在高剪切力的地方发生，正常脑动脉的剪切力是10~70 dynes/cm2，低于10 dynes/cm2说明剪切力不够，这个地方未来会出现斑块。如果已经出现斑块，且高于70 dynes/cm2，未来这个地方一定会有斑块破裂或局部沉落血栓，所以我们应用计算流体力学的方式可以直接去算这些地方剪切力的大小。

剪切力计算公式： ESS=4μQ/Πr3；μ=血液黏滞度；Q=血流量；r=血管半径 ESS=μdv/dy；ESS是血黏度（μ）和流速空间梯度（dv/dy）的乘积。

血管壁不同的地方剪切力不同，低剪切力会引起动脉粥样硬化或斑块破裂，高剪切力会引起内皮功能障碍，血管损伤，血栓和神经激素活化。这些剪切力的改变为什么会引起动脉的损害呢？因为剪切力会改变内皮机械感受器，最终引起血管的不稳定。正常的血管具有高内皮剪切力，血管扩张，血小板聚集率低的特征。狭窄的地方内皮剪切力变低，血管收缩，血小板聚集率高，基质降解，炎症反应，平滑肌细胞增生。不同的剪切力对血管的重构产生影响，剪切力过低的地方会出现阳性重构，其斑块不稳定。如果病人有房颤的话，我们可以预先把主动脉弓的剪切力或血流模式计算出来，进而推测未来哪根血管会出问题。

血流储备分数（FFR）的影像评价  去年12月4日，美国FDA刚刚批准这个评价在美国医院（心脏）可以长期使用，在脑血管领域全球还没有用于临床实践的研究，但未来一定会有。所以我们先从心脏开始讲，看看未来在脑血管领域中应该怎样应用。FFR是一个冠脉狭窄功能性评价指标，指存在狭窄病变时，血管的最大血流量比上假设不存在狭窄病变时所能获得的最大血流量。心脏科用的一个简单的公式是FFRmyo=Pd/Pa，利用狭窄远端的压力除以狭窄近端的压力。两个压力相等说明血流储备是足够的，如果两边的压力相差20%，说明血流储备不够就需要做手术。这是由北欧的一个年轻医生发现的，并跟一个公司合作发明了测压导管，这是国际上第一个测压导管。这种方式用了好多年，直到这个世纪初，超大计算机开始应用，美国五六个实验室一起研究如何用无创方式代替这种有创方式，最终美国一家公司发明了一套用CT的方式直接计算出FFR。现在所看到的FFRCT是用CT算出来的，利用CT的原始参数，进入超大计算机里面直接算出来不同的压力具有不同的颜色，这样可以直接计算出FFR。这个FFR在去年12月份被美国FDA正式批准在医院可以常规使用，所以今天在美国医院心脏科医生会拿到这样一张图，首先评价FFR，再看斑块在哪，斑块的性质是什么，之后再笼统一个易损分数。这让我们脑血管医生非常羡慕，如果我们脑血管医生某天也能够拿到这样一张图的话，我们的治疗会进入一个新的历史时期。欧洲这个概念出来之后先后在《新英格兰医学杂志》发表了三篇重要的研究文章。

FFR概念提出涉及的三项研究

2009年，《新英格兰医学杂志》发表了第一篇FFR的随机对照研究，比较狭窄重要还是FFR重要，这是临床决策重要的一个转变.狭窄本身需要解剖学的评价，FFR是生理评价，临床真的能从解剖转向生理吗？这是临床的一个跨越。2009年第一个研究叫FAME研究，血流储备分数vs血管造影来做多血管全面评价。FAME的研究设计是入组2-3根血管病变≥50%的患者（N=1905），提示所有病变≥50%愿意进行支架治疗，并随机分配至血管造影指导PCI组（N=496，狭窄安放支架）和FFR指导PCI组（N=509，所有1个以上狭窄动脉测定FFR，支架只用于FFR≤0.8的患者），并进行第1年、第2年和第5年的随访。

结果显示，整体来看血管狭窄与FFR似乎存在线性关系，但对某一个体不一定存在。在主要终点方面，FFR指导PCI组患者的预后显著优于血管造影指导PCI组。所以，2009年第一个随机对照研究证实，未来需要从狭窄治疗的决策中转变到生理决策。

之后，2012年发表了FAME 2研究，该研究的目的是比较对于稳定性冠心病患者，FFR指导PCI加上药物治疗（MT）是否优于单独药物治疗。FAME 2研究纳入888例至少有1处狭窄病变的患者，随机分为优化药物治疗组、以及FFR指导下的PCI治疗组。结果发现，FFR指导PCI+药物治疗组的主要终点显著优于药物治疗组。全因死亡也有显著改变。两组间在心肌梗死，急诊再血管治疗，死亡和心梗的发生方面都有区别。从FAME 2研究中，我们可以得出以下结论：（1）对于稳定性冠心病患者，FFR指导的PCI可以比单纯药物治疗改善患者预后。（2）这种改善主要是由于ACS急诊再血管手术的戏剧性降低所致。（3）对于非显著狭窄患者，药物治疗带来杰出预后。

2014年发表FAME 2研究的两年随访结果，发现FFR指导PCI+药物治疗组的获益远远大于药物治疗组。死亡和心梗，再血管化亦是如此。2年随访研究得出结论，对于稳定性冠心病患者，FFR指导的PCI优于药物治疗；对于没有缺血的患者药物治疗预后良好。

在这三篇文章发表之后，美国FDA就在去年批准了这一新的指导手段可以合法的用于普通病人。但实际上，这个故事还没有结束，全球正在做FAME 3研究，FAME 3现在还没有结束，这项研究旨在回答另外一个问题，即在FFR指导时搭桥和支架之间的比较。

脑血管FFR评价技术

上述是冠脉上的故事，我们再转回脑血管，脑血管方面有没有人在思考这一问题呢，实际上是有的，我们在过去的文献中发现，已经有三类技术在帮我们在解决脑血管FFR评价：信号强度比测定（SIR）；定量MRI；及计算血流动力学（CFD）。

信号强度比测定（SIR）  核磁上的亮度也就是信号强度，现在在核磁上可以直接测信号强度，SIR为狭窄前信号强度与狭窄后信号强度的比值，这个值不等于1就说明储备不够，等于1则储备充足。所以这个方式是最容易计算的，但这是靠亮度，非常不准确。这种方式是加州大学洛杉矶分校的一位年轻的专家最终发现的。用这样基本的方式还是可以解决我们过去临床中不能解决的问题。

定量MRA  这是在MRI上加一个后处理软件，来计算血流量和血流速度。这个软件是由加州芝加哥大学发明的一种计算方式。这个计算方式真正反应的不是FFR值，而是血流速度。最初在2014年《Stroke》杂志上发表的研究（Stroke 2014 Nov;45(11):3427-9），利用狭窄率计算颈动脉狭窄。今年2月11日在国际卒中大会上报告了一项研究（VERiTAS），由芝加哥大学神经外科主任Sepideh Amin-Hanjani教授牵头进行，旨在比较狭窄率vs血流速度的重要性。利用定量MRA的方式计算狭窄前的血流速度和狭窄后的血流速度。

计算流体力学  目前我们用的新的方式还是计算流体力学，这基于TOF-MRA CFD分析可以直接算出来。

然而，这些能不能在临床中应用是在座的临床大夫所关心的，血流储备分数在临床上真的有用吗？刚才讲的冠脉上的这些技术如何去移植到现在呢，实际上，全世界很多做脑动脉狭窄的人都在探索这种方式。目前用导管直接测压的方式已经可以直接用到人身上。

这些技术在临床上怎么实现呢？我们从具体技术来讲实现的方式，在医院里面如果做了CT或核磁或DSA，把原始数据拿到之后找一个超大计算机来做计算流体力学分析，从而产生一个FFR图，这个图再转回临床，这样就可以判定一个人需不需要做手术了。这个技术是我们和中国科学院深圳先进技术医院新建的一个平台，想测的话需要在医院装一个云终端，利用云储存的方式传到深圳的超算中心，在深圳超算之后再传回北京，这样就可以直接知道这个人要不要手术。

接下来要做的工作

基于这样一个概念，对脑血管来讲下一步应该要做什么，临床需要做的三个重要工作如下：

1、方法学评价  首先将CT、核磁、DSA算的FFR和有创的方式进行比较，目前全球还没有人帮我们完成这个工作。

2、基于FFR的队列研究  像冠脉一样需要建一个基于FFR的一个队列，同样狭窄的人看看到底是FFR对1年复发的影响和狭窄率的影响到底差多少，这个数值不值得临床医生取代狭窄率，这需要队列研究给我们数据。这个研究也将会在全国50家医院开始。

3、基于FFR的随机对照试验  第三步是实现真正核磁FFR指导下的新的介入治疗。如果患者血流储备不够的情况下放入支架肯定会获益，这是理论，但是真的吗？这需要涉及一个研究。这个研究分为两组，一组使用狭窄率，超过50%用解剖标准，另一组除了狭窄之外加上FFR＜0.75，用生理标准，做随机对照试验。如果这个随机对照试验是阳性的话，我们才能得到下一步用临床生理测定方式代替解剖测定方式，所以未来我们也非常梦想刚才看到的一张图，就是心脏科大夫能做到的这张图什么时候能在脑血管能够实现？如果5年或者10年我们像心脏科医生一样拿到这张图，能测FFR无创，能测斑块的性质，能测整个易损性的评分，那么我们脑血管治疗的时代就马上可以换一个时代了。

体会

最后，讲一下对上述概念的一点感受，医学是在不断的制造新概念。物理学家弗里曼•戴森曾写过一段话：“新的科学方向常常源于新的工具，而不是新的概念。概念驱动的科学***只是用新方法解释旧事物，而工具驱动的科学***是去发现需要阐明的新事物。”因此，满足于新概念对临床是没用的，只有满足于新工具下的新概念才是有用的。如果这些概念真的能在临床实现的话，脑血管病真正才能提前进入精准医学时代。精准医学（Precision Medicine,PM）已成为当下的医学热词，美国启动精准医疗计划，中国也正在准备启动。精准医学是医疗服务定制化的模式，使得医疗决策、实践和产品适合于特定的患者，在这种模式下，经常使用诊断性检查为患者选择合适和理想化治疗措施。看似是一个小的改变，没准能给我们换来一个全新的不同的世界。