专家视点：脑微出血的研究进展

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脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs)是脑内微小血管病变所致的一种脑实质亚临床损害，以微量血液外漏为特征。CMBs多无明确相关症状和神经系统体征，且常规头颅CT和MRI检测对其不敏感，故较少引起临床医师重视。近年来，随着医学影像学的快速发展，如磁共振梯度回波T2加权（gradient-echoT2WI)和三维快速场回波磁敏感加权成像(three-dimensional fast field echo susceptibility weighted imaging，3I-FFESWl，简称SWI)等技术的推广应用，CMBs在脑血管病研究中越来越多，其中有关CMBs对脑血管病的治疗与预防及对认知功能影响的研究成为焦点，本研究就CMBs及其相关临床问题的研究现状综述如下。

一、CMBs的定义与诊断

CMBs由Scharf等在1994年最早描述了，在脑血管疾病患者中通过MRI的T2加权相（T2WI)检测到小的、无症状的“出血性腔隙”。1996年Offenbacher等把这种GRE-T2WI上显示的直径<5mm的脑实质低信号或者信号缺失定义为CMBs。目前大多数学者将其定义为GRE-T2WI在非脑沟区（避免与小血管流空效应混淆）发现的低信号病灶，其直径为2〜5mm，周围无水肿，目前对于微出血病灶的精确直径并未统一，其上限一般为10mm。SWI使用GRE序列，3D采集方式，具有高空间分辨率，结合相位信息，对组织磁化率差别非常敏感。国内任慧鹏等研究证实使用SWI较GRE-T2WI发现CMBs的数目明显增多，且应用SWI还会提高检测的敏感性。目前认为SWI是检测CMBs最敏感的方法。CMBs灶内含有大量含铁血黄素，可以显著改变周边磁化率，在SWI影像上表现为明显的低信号暗区。但需排除血管间隙、软脑膜的含铁血黄素沉积、海绵状血管瘤、苍白球钙化、动脉粥样硬化钙化斑及血液流空影等。

二、CMBs的发病率

CMBs可发生于各类脑血管病患者甚至健康老年人。Poels等研究显示正常社区人群CMBs的发生率约为10%，而且间隔3年后复查很少有数量减少，开始检查时存在CMBs者较没有者3年后数量增加的风险达5倍多。一项研究对荷兰鹿特丹港市831例老年人（平均年龄68.5岁）行MRI检查（次检查间隔时间>3.4年），检测其CMBs发生率，发现CMBs2次检查的发生率分别为24.4%和28.0%，其中85例（0.2%)发生新CMBs，且开始检查时有CMBs者与无CMBs者2次检查时新CMBs的发生率分别为25.1%和5.1%。Jeerakathil等研究显示，在平均年龄为64.4岁的472名健康受试者中CMBs的总检出率为4.7%，出血性脑卒中患者CMBs发生率约为60%，缺血性脑卒中患者约为34%，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD)患者约为20%，而在健康人群中约为5%，并且CMBs的发生率随着年龄的增长而增高。

三、CMBs的危险因素

CMBs反映了一种潜在的微观病理-血管旁含铁血黄素的沉沉积。CMBs的发生原因尚不明确，但许多研究揭示了高龄、高血压病、脑出血、脑梗死、低胆固醇水平及脑白质病变与CMBs相关。Pocls等对3979例社区人群进行了CMBs风险因素评估，结果显示CMBs的流行率随年龄的增长而增加，心血管病风险因素、腔梗的存在、脑白质病变与深部白质和幕下分布的CMBs相关。国内高中宝等对217例住院患者CMBs危险因素分析研究显示，年龄、高血压病、脑出血史及脑梗死史是CMBs的危险因素。老年患者CMBs的检出率为39.2%，且随年龄增长逐渐增高。90岁以上患者CMBs的检出率是60-69岁的2倍，高龄可能是CMBs发生的***危险因素。Lee等对224例脑卒中和短暂性缺血发作患者CMBs进行了长期MRI随访（间隔>1年），发现因小血管闭塞、脑出血、脑白质病变所致的脑卒中与CMBs的增加相关，而低密度脂蛋白高水平则与CMBs的减少相关，糖尿病是CMBs发生的保护因素。既往研究认为，CMBs的发生与炎性反应无关，但最近研究表明，CMBs患者基质蛋白酶-9(MMP-9)水平明显升高，提示炎性反应也参与了CMBs的形成。

四、CMBs与相关疾病的关系

CMBs与高血压病

Sun等对988例急性缺血性脑卒中患者进行了MRI检查，发现伴CMBs者273例（27.6%)，其中62例无高血压病，结果显示无高血压病者CMBs发生率明显低于有高血压病者。Grcgoirc等研究发现收缩压是CMBs发展的最强预测因素，该研究对21例缺血性脑卒中和短暂性缺血发作患者进行随访MRI检查（平均间隔达5.5年），结果发现平均收缩压水平明显预测了第2次MRI检查时新CMBs数量的增加，这说明很好地控制血压可能会减少新CMBs的发生。SWI对于血压相关的小血管的CMBs较敏感，CMBs常被发现于深部基底节和皮质下白质，组织学上代表吞噬含铁血黄素的巨噬细胞脑小血管旁的局部积聚，提示先前有过血液外渗，常与相应区域的症状性出血相关。

CMBs与脑梗死

CMBs与缺血性脑卒中的关系一直未得出明确的结论，大多数研究表明CMBs是缺血性脑卒中的一个重要危险因素，甚至有研究显示健康老年人群中CMBs的存在与后期的脑梗死也有相关性。还有研究表明曾患脑梗死的患者伴有CMBs时发生脑梗死的概率反而比脑出血更大。Fluri等研究了176例短暂性缺血发作患者的CMBs存在情况，所有患者均在短暂性脑缺血发作24h内行MRI检查，结果发现26例患者（14.8%)存在CMBs，176例中有7例在3个月内发生脑梗死，7例中4例有CMBs，4例中有3例脑梗死前伴有MRI DWI显示病变，余3例无CMBs；结果还显示CMBs阳性患者比CMBs阴性患者有更高的风险在3个月内发展为脑梗死，CMBs阳性患者伴有急性缺血病变比既无急性缺血病变又无CMBs者有更高的脑卒中风险，可见单纯的CMBs或合并急性缺血病变可能增加缺血性脑卒中的风险。

CMBs与脑出血

目前，许多研究视CMBs为脑出血的预测因素。Green-berg等研究了94例脑叶出血的患者，发现（15.8±5.6)个月后2次MRI检查，新的CMBs的发现预测了后期症状性脑出血风险的增加。还有研究指出动脉粥样硬化患者CMBs与脑内血管反应性下降相关，而研究中腔隙性脑梗死的存在和脑白质病变则未见相关性。此外，Guo等研究发现动静脉畸形病变内微出血与脑出血风险的增加有关，病变内微出血可作为动静脉畸形破裂风险评估因素之一。可见CMBs有可能增加脑出血的风险。

CMBs与认知功能

以往认为CMBs没有症状，近年来，随着CMBs检出率的提高及对其广泛的研究，CMBs逐渐被认为是小血管疾病的另一种表现，且与认知功能障碍有关。Grcgoirc等对55例首次诊断脑卒中患者的CMBs和认知障碍的相关性进行研究分析，其中13例因死亡未能行随访检查，26例同意神经心理学评估，其中21例做了2次MRI随访（平均间隔为5.7年)，结果发现首次检查时存在CMBs组较不存在CMBs组在随访评估中额叶执行功能障碍更明显，且首次检查时存在CMBs者预测了在随访检查中的额叶执行功能障碍表现，说明脑卒中发现CMBs对患者长期认知功能后果有预测意义。国内张伟等对169例脑卒中患者回顾性分析发现，CMBs及其数量与认知功能损害密切相关，CMBs数目越多，认知功能损害越显著。

五、CMBs与抗血小板、抗凝、溶栓

目前，脑梗死主要的治疗方法有抗血小板聚集、抗凝、溶栓等，但对于脑梗死伴CMBs患者，在预防及治疗上有无特殊差异是临床上不可忽视的问题。

CMBs与抗凝治疗

CMBs的存在是否会增加抗凝治疗所致的脑出血风险，这也是临床医师关注的重要问题。在过去的10年里随着华法林在心房颤动患者中的广泛应用，抗凝相关性脑出血的发生率增加了5倍，这已经占据全部脑出血发生率的15%，并且有明显增加的趋势。困扰临床医师的主要问题是大部分心源性脑卒中患者同时也是脑出血的高危人群，如何发挥抗凝药的抗血栓效应，同时尽可能避免其引起的出血也是很多医师关注的焦点。目前的研究普遍表明，CMBs和华法林的使用存在相关性。Flaherty等的一项病例对照研究指出，与应用华法林后未发生脑出血的患者相比较，CMBs更多见于华法林相关的脑出血患者中。最近，Lovelock等对1460例脑出血患者和3817例脑梗死或TIA患者的比较研究发现，华法林相关的脑出血患者较自发性脑出血患者更易发生CMBs。

CMBs与抗血小板聚集治疗

对于抗血小板聚集治疗是否增加缺血性脑卒中患者CMBs的数目以及出血风险，目前尚未有统一意见。最近的一项基于医院的病例对照研究显示，CMBs更易发生在抗血小板聚集治疗引起的脑出血患者中。另外，该项研究还提出，当患者存在大量的脑叶CMBs时，抗血小板聚集治疗引起颅内出血的风险可能会超过其带来的益处。Vernooij等对荷兰1062名60岁以上的社区老年人进行了为期1年的随访研究后发现，CMBs的出现与抗血小板聚集治疗具有相关性。但也有研究得出不同的结论，近日Kim等对1452名无脑卒中病史的老年人进行对照研究，结果显示服用阿司匹林及阿司匹林的服用时间长短均未增加CMBs的发生率。

CMBs与溶栓治疗

对于缺血性脑卒中伴CMBs的患者，溶栓治疗是否增加出血风险是另一个值得探讨的临床问题。有报道指出，在对缺血性脑卒中患者静脉应用纤溶酶原激活剂后发现，CMBs和出血之间无关联，但也有研究对该项结果提出质疑。Fiehler等对来自13个中心的570例应用纤溶酶原激活剂的缺血性脑卒中患者的影像学资料进行分析，结果显示在CMBs患者中症状性颅内出血者占5.8%，而无CMBs患者中症状性颅内出血者占2.7%。此项研究结果表明，伴CMBs的脑梗死患者接受溶栓治疗似乎是安全的。但目前一项荟萃分析指出，溶栓治疗会增加缺血性脑卒中伴CMBs患者的出血风险。就现有的研究结果而言，不能仅仅将CMBs的出现作为缺血性脑卒中患者溶栓的禁忌证。脑梗死伴CMBs患者溶栓的安全性问题以及脑叶CMBs及多发CMBs是否更易导致溶栓后出血问题，尚需大样本前瞻性研究来证实。

六、CMBs与他汀类药物治疗

CMBs与胆固醇之间的关系一直备受人们的关注。研究表明，低血清胆固醇水平与脑叶、脑实质深部或幕下多发CMBs密切相关。有研究显示，大剂量他汀类药物的使用会轻微增加脑出血的风险。Haussen研究发现，强化他汀类药物治疗后皮质下CMBs的发生率较未治疗组增加了近1倍，证实了他汀类药物治疗是脑出血患者发生皮质下CMBs的***危险因素。钟静玫等研究显示，短期他汀类药物治疗对脑微出血无明显影响。目前关于他汀类药物的使用与CMBs及出血转化的关系尚存争议，仍需大量研究来证实。

七、小结

由于MRI新技术的发展和应用，CMBs的检出率得到提高，并逐渐引起大家的重视。CMBs是一种常见的微小血管病变，CMBs的形成主要与年龄、高血压病、脑出血、脑梗死、低胆固醇水平及脑白质病变等因素有关。CMBs并非没有症状，它与认知功能障碍关系密切，更重要的是在缺血性脑卒中患者合并CMBs时应用抗血小板、抗凝、溶栓和他汀类等药物治疗中发生出血转化的可能作用，增加了治疗相关的脑出血风险。故对于合并CMBs缺血性脑卒中患者，如何应用抗血小板、抗凝、溶栓和他汀类等药物治疗？是继续、还是停用或减少？如何评估风险和获益？目前这些问题仍无定论，需更多的前瞻性研究评估CMBs患者抗血小板治疗的安全性。

作者：安徽省皖北煤电集团总医院（蚌埠医学院第三附属医院）神经内科  王本孝

来源：卒中与神经疾病2015年2月第22卷第1期

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非常高兴看到这样的研究成果。期望尽快见到更深入的研究定论。谢谢分享。