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本帖最后由 kangjing_dr 于 2014-10-18 20:33 编辑
减少糖尿病治疗中的低血糖风险 Reduce the risk of hypoglycemia in diabetes treatment
低血糖是 糖尿病治疗中常见的不良反应，也是不可完全避免的不良事件。低血糖不仅是糖尿病患者血糖达标的主要障碍，也是直接危害机体健康的重要因素。糖尿病患者低血糖的发生多由药物使用不当和饮食和运动不规律引起，夜间低血糖常困难以发现而得不到及时处理，患者常表现为无症状的低血糖，容易造成昏迷甚至死亡。 为使广大爱爱医工作者对认识如何减少糖尿病治疗中低血糖风险提供帮助。杂志《专家讲坛》栏目组专门对该方面的文献进行检索、转载，希望通过对文献的分析、总结合理解，提醒广大医务工作者重视低血糖的危害，并提出有效的预防措施。 专家介绍： 姬秋和，博士，教授，主任医师，博士生导师，第四军医大学西京医院内分泌科主任。担任中华医学会糖尿病学分会常委、陕西省医学会糖尿病学分会副主任委员、全军内分泌代谢疾病专业委员会常委、中华医学会陕西省内科学会委员等社会***。长期从事内分泌代谢疾病的临床工作；发表论文20余篇，参编专著5部，其中副主编2部；参与制订和编写了《中国胰岛素泵治疗指南(2009)》和《中国动态血糖监测临床应用指南》。担任《药品评价》常务编委，《中华内分泌代谢杂志》、《中国糖尿病杂志》、《第四军医大学学报》编委。主要研究方向为糖尿病和甲状腺疾病。 文献全文： 一、糖尿病性低血糖的概念及原因 糖尿病性低血糖是指糖尿病患者在使用糖尿病药物治疗过程中发生的血糖过低，其诊断标准是糖尿病患者在任何时候血糖≤3.9mmol/L，无论患者有无相关的低血糖症状，治疗原则均按低血糖处理，因为此时低血糖对机体重要器官的损害就已经开始了[1]。低血糖可表现为交感神经兴奋（如突发的心悸、出汗、饥饿感）和中枢神经系统症状（如神志改变、认知障碍、行为异常、抽搐、昏迷）。 老年患者低血糖常表现为行为异常或其他非典型症状，而夜间低血糖常困难以发现得不到及时处理。有些患者多次发生低血糖后，可表现为无先兆症状的低血糖昏迷甚至死亡。美国糖尿病学会（ADA）在2005年6月对糖尿病性低血糖进行了临床分类：①严重低血糖症：是指患者不能自理，需要他人提供帮助，可能表现为癫痫样发作或昏迷；②症状性低血糖症：有典型症状同时测量血糖值≤3.9mmol/L；③无症状低血糖症：无低血糖症状但血糖值≤3.9mmol/L；④可疑低血糖症：有低血糖症状但未测血糖；⑤相对低血糖症：有典型症状但血糖值＞3.9mmol/L[1]。糖尿病患者低血糖的发生多由药物使用不当和饮食运动不规律引起，还有一些患者是由肝肾功能异常或消化系统疾病诱发。糖尿病患者多伴有自主神经功能障碍，使肾上腺素对低血糖的反应能力下降，影响机体对低血糖反馈调节，增加了发生严重低血糖的风险[2]。同时，低血糖也可能诱发或加重患者自主神经功能障碍，致使中枢神经介导的交感神经肾上腺对低血糖反应阈值下调，增加了无症状性低血糖的发生[3]。 二、糖尿病性低血糖发病率高，危害严重 DCCT、UKPDS和ADVANCE研究显示，强化降糖治疗能有效减少糖尿病慢性并发症的发生和发展，但低血糖的发生风险也明显增加[4]。UKPDS研究中强化治疗组低血糖的发生率较常规组增加3倍，62%的2型糖尿病患者治疗过程中发生过低血糖[5]。低血糖不仅是糖尿病患者血糖达标的主要障碍，也是直接危害机体健康的重要因素。ACCORD研究中严格血糖控制组的全因死亡反而增加，特别是在那些病程长且已发生过心肌梗死或脑卒中的老年人群；严格血糖控制后全因死亡增加的重要原因之一可能是低血糖发生率增加[6]。低血糖对心、脑、肾等重要器官均有损害，低血糖会导致心律加快、心律失常、心肌梗死、QT延长、左心室收缩不协调、扭曲，严重时可造成致命事件。葡萄糖是大脑最主要的供能物质，长期反复发生低血糖，患者的脑细胞可出现不可逆性损害，如点状出血、脑水肿、坏死、软化等，导致智力下降，甚至发展为痴呆症。低血糖发生时肾脏血流量减少，肾小球滤过率降低，加重肾损害。孕妇低血糖症状严重时可能出现神志不清、全身抽搐，易造成流产。另一方面，低血糖又可诱发低血糖后高血糖的发生，造成长期血糖波动[7]。 Cryer曾指出：“一次严重的低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处[8]”。反复出现低血糖使机体对低血糖的反应阈值和自我调节能力降低，这可使1型糖尿病和胰岛功能较差的2型糖尿病患者的死亡风险增加。由此造成的临床现实是医生担心低血糖发生而被迫放宽了血糖控制目标；患者担心低血糖自行减少药量、过量加餐，甚至放弃正规治疗，严重影响治疗的依从性，从而使糖尿病相关并发症及心脑血管死亡风险增加[9]。因而可以说，低血糖是妨碍糖尿病患者血糖控制良好的重要原因之一，在糖尿病的治疗中，临床医生应做到糖尿病治疗安全与有效的最佳平衡，在良好控制血糖的同时，尽量避免低血糖的发生，减少其所带来的危害。 三、防范及干预措施 1．积极防范和识别低血糖，发现无知觉的低血糖 随着病程的延长糖尿病患者逐渐丧失对低血糖的感知能力。研究显示，糖尿病病程超过15年，25%患者对低血糖的感知丧失[10]。DCCT研究显示，大多数糖尿病低血糖都是无症状低血糖[11]，有感知低血糖的2型糖尿病患者组严重低血糖发生率是0.22/患者年，而无症状低血糖患者组的严重低血糖发生率是2.15/患者年，是有感知低血糖组的9倍[12]。研究显示，自我血糖监测（SMBG）是发现无症状低血糖的重要方法之一，ADA推荐糖尿病患者将多次规律的SMBG作为评价药物治疗效果和预防无症状性低血糖的一项重要措施[13]。 另一方面，临床实践中发现低血糖事件时不要简单依赖化验检查，仔细问诊是发现低血糖简单有效的方法[14]。在实际工作中对经常夜间发生低血糖的患者应进行睡前及凌晨1:00～3:00血糖监测，反复出现夜间低血糖昏迷的患者应有家属陪伴，夜间定时观察或叫醒患者。有些糖尿病患者即使发生轻度的低血糖也可能导致严重的后果，如特种职业者（高空作业、司机和大型机械操作员）和独居者，对这些人群应放宽血糖控制目标，不宜选用长效、强力降糖药物，要密切监测血糖[12]。 2．合理的饮食、运动治疗对血糖稳定的重要性 良好的生活方式干预是糖尿病治疗最基本且有效的方法，也是糖尿病治疗中任何阶段必不可少的措施，研究发现糖尿病的医学营养治疗能使HbA1c安全地下降1%～2%[15]。糖尿病患者饮食要规律定量，特别是注射胰岛素和服用促泌剂的患者。过量饮酒可使糖尿病患者发生低血糖的风险增加，酒精会**胰岛素的分泌，增强胰岛素的作用导致低血糖，尤其是空腹饮酒[16]。体育运动能增加骨骼肌葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的含量，可促进肌肉对葡萄糖的摄取和利用，适当的运动有益于糖尿病的治疗，糖尿病患者应尽量选择舒缓的有氧运动，并且注意循序渐进定时定量的来进行，以防发生低血糖[17]。要根据患者的年龄、体质、生活习惯以及糖尿病的类型与并发症选择运动类型与强度，运动项目可以组合、交换，避免时间过长的剧烈活动，运动时间应与饮食、药物相互协调，在餐后进行运动时应避开药物作用高峰期，运动中出现心慌、头晕时应立刻停止，以免发生严重低血糖[18]。 3．针对不同患者和不同的病程制定个体化的控制目标 对糖尿病患者需要制定个体化的血糖控制目标，反复发生低血糖者应调整糖尿病的治疗方案或适当调高血糖控制目标。2008年ADA和其他权威组织也推荐“个体化达标治疗”[19]。我国的专家共识提出，已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危患者推荐HbA1c≤7.5%，因其低血糖危害大；老年糖尿病患者合并其他疾病且预期寿命为5～15年者，HbA1c＜8%；有严重合并症且预期寿命＜5年并有严重低血糖史者，HbA1c＜9%。糖尿病病程＞15年、有无感知低血糖病史、有严重伴发病（如肝肾功能不全）、全天血糖波动大或反复出现低血糖者，最重要的是避免发生低血糖，HbA1c7%～9%。计划妊娠的糖尿病患者应严格控制血糖，使HbA1c＜6.5%，如用胰岛素可适当放宽标准(HbA1c＜7%)，以防发生低血糖[20]。对于患有1型糖尿病的儿童和青春期患者空腹血糖5～8mmol/L，餐后5～10mmol/L，成人则要求空腹3.9～7.2mmol/L，餐后5～10mmol/L[21]。而重症监护病房（ICU）的患者，建议血糖不要低于6.1mmol/L，6.1～7.8mmol/L可以接受，最好控制在7.8～10mmol/L[22]。 总体来说，在临床实践中应根据患者的个体情况来选择不同的控制目标，对早期无并发症的糖尿病患者应积极治疗，努力使其及早并长期稳定达标，如无低血糖风险时，尽可能使其血糖正常化[19]。对病程较长者，已有明显心脑血管疾病者，治疗目标适当放宽[7]。 4．选择低血糖风险低的药物，减少用药品种、合理搭配 胰岛素治疗中低血糖最常见，特别是在接受强化胰岛素治疗血糖控制比较低的患者。胰岛素剂量过大、减量不及时、预混胰岛素配比不当、注射胰岛素后未按时进餐、活动量增加、肝肾功能不全以及饮酒等情况下，均易出现低血糖。长效胰岛素类似物的吸收平缓，更接近生理基础胰岛素的分泌，比传统的中效胰岛素更能减少空腹和夜间低血糖的发生。START研究发现，使用甘精胰岛素的2型糖尿病患者自我调节强化胰岛素剂量能够达到与医师调节治疗同样的疗效，且低血风险没有显著增加[23]。一般认为，胰岛素类似物低血糖发生率低于人胰岛素。一项Meta分析显示，胰岛素类似物持续皮下注射与严重低血糖发生频率减少有关，并且在没有增加低血糖发生风险情况下进一步降低HbA1c[24]。一般认为，对β细胞功能受损严重，更易发生低血糖，以及发生低血糖可能导致严重后果的“高危糖尿病”人群可优先考虑选用胰岛素类似物。 作为胰岛素促泌剂磺脲类药物亦有导致低血糖的风险，适应证选择不当或使用剂量过大，特别是在肝肾功能不全的糖尿病患者中使用，均可能导致低血糖的发生。而新的磺脲类药物例如格列美脲，较格列苯脲的低血糖风险更小[25]，同样作为胰岛素促泌剂的格列奈类也较格列苯脲的低血糖风险减少。二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、α—糖苷酶抑制剂和DPP—4抑制剂本身不**胰岛素分泌不导致低血糖，但与磺脲类或胰岛素联合使用，则增加低血糖发生风险[26]。基于肠促胰素类药物（GLP—1类似物和受体激动剂、DPP—4抑制剂）与磺脲类药物合用的低血糖风险明显高于单独使用磺脲类药物，而与二甲双胍联用不增加低血糖的发生，并且这种组合早期使用，β细胞功能可能受益更多[27，28]。另外，要注意药物间的相互作用，老年糖尿病患者常伴多种疾病，各系统药物联合治疗临床上很多见，磺胺类、水杨酸类、吲哚美辛等药物能增强磺脲类药物的降糖作用，非选择性β受体阻滞剂、ACEI、非类固醇类抗炎药可增强格列奈类药物的降糖作用[29]，在使用这些药物时要注意调整降糖药物剂量。 5．应用持续皮下胰岛素输注（CSII）技术、动态血糖监测系统（CGMS）进行治疗及监测 糖尿病患者发生低血糖与内源性胰岛素不足、病程长、年龄大、并发症多、治疗药物等因素相关，这些因素中大多无法改变，但严密的血糖监测是发现低血糖的重要措施[30]。CGMS可以提供完整的全天血糖谱，其监测范围在2.2～22.3mmol/L之间，可明确患者低血糖和高血糖发生的原因，尤其是进行胰岛素强化治疗时，能及时发现无症状性低血糖[31]。对于一些特殊类型的糖尿病或特殊病情，如类固醇性糖尿病、血糖漂移、生活方式对血糖的影响、探知无症状性低血糖、应激性高血糖以及透析患者等，可用CGMS技术协助临床监测诊断[32]。 一项针对1型糖尿病患者的研究显示，经过6个月的胰岛素泵治疗，患者血糖控制良好，同时低血糖事件较基线降低约50%，而每日多次胰岛素注射组的低血糖事件则相对基线上升[33]。而王砚[34]对2型糖尿病患者的研究发现CSII较多次皮下胰岛素注射（MDI）低血糖发生率降低87%。特别值得一提的是在1型糖尿病患者中二者联合使用的“双C模式”能更快、更安全的控制血糖[35]。 6．提高医生的认识水平；加强糖尿病健康教育，发挥患者的主观能动性 内分泌代谢科医生应首先关注降糖治疗过程中的低血糖风险。熟知各种降糖药物的作用和特点，结合患者病情个体化选择低血糖风险小的药物是有效避免低血糖的重要手段。反复提醒患者外出时带糖果、饼干以备急用，佩戴身份识别卡，用醒目字样标明医生和家属电话。宁光的研究显示我国糖尿病患者了解自己病情的约为30.1%，正在接受正规治疗的患者为25.8%，而其中血糖控制良好的患者只有39.7%[36]，说明我国糖尿病患者相关知识十分欠缺，治疗依从性差。患者的认知及自我行为管理能力是有效控制糖尿病的前提和基础，研究发现对糖尿病患者进行专业的教育管理，可以提高患者糖尿病相关的知识和积极应对能力[37]。糖尿病患者自我管理和认识对于预防低血糖的发生有重要作用，健康教育能够提高1型糖尿病患者对低血糖的感知能力，可使其正确识别低血糖症的临床表现，做到早发现、早治疗，减少对机体的损害[38]。医生要教会患者记录所有进餐时间、服药时间和内容、注射胰岛素时间、剂量、锻炼时间及强度等内容，告知患者根据医嘱按时测量血糖，并将测量时间和数值记录在日记本上。 糖尿病医生要主动频繁地与患者沟通联系，并予以人文关怀，增强患者对医生的信任，建立良好的医患关系，帮助患者及其家属了解低血糖的知识和危害，使其明白糖尿病治疗中低血糖是难免的，但应尽量避免，减少其发生，从而建立战胜疾病的信心，最终达到平稳降糖、安全降糖。 参考文献： [1] W orkgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. 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发表于 2014-10-1 08:51
xzp_dragon
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