非小细胞肺癌(NCSLC)中15%～30%有kras基因突变

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非小细胞肺癌(NCSLC)中15%～30%有kras基因突变。目前研究认为,其突变与EGFR突变互相排斥。kras突变(p21 ras)是肺腺癌估计复发、判断预后的良好指标,可用于肺腺癌复发的早期检测,还可用于区分肿瘤的起源。kras突变的腺癌趋向于低分化程度,与生存期更短有关,尤其是在可切除的病例。kras基因突变可鉴别出肺腺癌的一个即使I、II期已行根治性切除但预后仍很差的亚型,这一结果已被美国癌症研究所最近的一项研究所证实。

目前，治疗NSCLC的靶向抗肿瘤药物EGFR-TKI越来越受到研究人员的重视。EGFR-TKI对携带EGFR突变基因的NSCLC患者具有显著疗效。研究结果显示，携带exonl8、19和21突变的患者中75％一95％的病例对EGFR-TKI敏感，但KRAS基因突变会导致TKI耐药。TRIBUTE大型随机对照研究结果显示，存在KRAS基因突变的患者生存时间明显缩短，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。因此，确定肿瘤原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。

KRAS突变给肿瘤治疗带来了新挑战。目前KRAS突变癌症患者没有标准的治疗方案。一项关于KRAS基因的共识认为：KRAS突变是早期NSCLC辅助化疗不能获益的预测因子（共识级别：2B）。但该结论目前还存在争议。加拿大国际癌症协会的报告指出，前瞻性检测KRAS突变情况，然后将Ib-II期手术切除的非小细胞肺癌患者进行随机分组，分别接受顺铂/长春瑞滨化疗组或对照组（无处理组）。在所有患者中，接受化疗的病人总生存期有所改善。在450位患者肿瘤中，117人存在KRAS突变。在KRAS野生型患者中，顺铂和长春瑞宾治疗有效。然而存在KRAS突变的肿瘤患者，总的生存周期在对照组和化疗组没有差异（P=0.87）。简言之，在KRAS突变的情况下，接受化疗并不能使其总生存期延长。

越来越多的数据显示KRAS突变患者辅助化疗和EGFR-TKI靶向治疗疗效欠佳，针对KRAS突变的NSCLC患者治疗方案的研究迫在眉睫。各大药企都非常关注KRAS抑制剂的研发。目前已知针对KRAS突变型患者的靶向药物研究有所进展的为法尼基转移酶（FTase）抑制剂安卓健及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂司美替尼。

其中，法尼基转移酶抑制剂（FTI）安卓健I期临床已经完成，证明其安全性良好，临床观察除恶心呕吐腹泻外，无其他明显不良反应，美国食药局日前已核准该新药进入II期临床试验，由美国约翰霍普金斯医学中心（Johns Hopkins University）肿瘤科学医学教授David S.Ettinger担任计划主持人，针对两种常规治疗无效的非小细胞肺癌晚期患者进行进一步疗效评估。

MEK酶抑制剂司美替尼II期试验结果显示：与安慰剂组相比司美替尼联合多西他赛对晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者治疗有效，但同时也存在着较多不良反应事件。