ASCO 2011： 肺癌个体化治疗篇

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正如美国临床肿瘤学会(ASCO)主席乔治·斯莱奇(George Sledge)教授在大会发言中所说，肿瘤研究的基因组时代已到来，这给每位临床肿瘤医师带来了挑战也带来了机遇。在讲话中，Sledge教授对癌症的治疗和研究充满了期待。他认为，大规模基因测序将很快改变我们对肿瘤生物学行为的理解，揭示既往疑难杂症的新治疗靶点并帮助解开耐药之谜。他甚至设想，从现在起，用不了多少年，一个患者走进诊所，然后递给医师一个载有千兆字节个人基因组数据的记忆棒(Memory Stick)，这将是何等情形!今年，整个ASCO年会处处无不体现着基因组时代肿瘤个体化治疗的特色，肺癌领域也不例外。
EGFR基因状态指导治疗模式的选择
肺癌的发病率和死亡率经年居高不下，该病靶向治疗模式的建立标志着一个新时代的开始。
今年4月，ASCO签署了一项基于5项随机临床试验的暂时性临床意见(PCO)。该PCO推荐，在使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI，如吉非替尼和厄洛替尼)一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者时，应对其肿瘤标本进行表皮生长因子受体(EGFR)基因突变检测。
PCO专家组副主席基迪(Keedy)博士在ASCO新闻发布会中称，EGFR检测有助于达到为每位患者量身定做治疗方案的目的。人类多年前即已认识到NSCLC是一组具有显著基因特点的疾病，故医师们一直想为患者提供特异性针对肿瘤异常分子的靶向药物，而不是采用千篇一律的治疗方案。
该项PCO的主要依据是著名的IPASS临床试验。该试验是在东亚地区进行的多中心Ⅲ期临床试验，入组患者为不吸烟或轻度吸烟的晚期NSCLC患者，其比较了EGFR-TKI方案与卡铂+紫杉醇标准化疗方案一线治疗的疗效。在该试验中，对入组者进行了EGFR基因突变检测。
结果显示，对于EGFR突变阴性患者，化疗组疾病无进展生存(PFS)率和有效率均高于吉非替尼组;而对于EGFR突变者，则是吉非替尼组的PFS率和有效率均高于化疗组。尽管该试验仅在亚洲患者中进行，但对于其他人群，EGFR-TKI治疗EGFR突变型肺癌的疗效也是相似的。
IPASS研究引领了临床检测EGFR突变的先河。而此后报告的4项规模相对较小的临床研究也均是围绕该主题进行的。First-SIGNAL(吉非替尼对吉西他滨+顺铂)、WJTOG 3405(吉非替尼对多西他赛+顺铂)、NEJGSG 002(吉非替尼对卡铂+紫杉醇)和OPTIMAL(厄洛替尼对吉西他滨+卡铂)临床研究均比较了EGFR-TKI和标准含铂一线化疗治疗EGFR突变的晚期NSCLC的疗效，且以上4项研究结果均相似，即无论EGFR基因突变检测结果为阳性还是阴性，肺癌患者总生存(OS)率无差异。
美国**癌症研究所(NCI)专家组副主席贾科内(Giaccone)教授在ASCO新闻发布会上说，标准化疗仅对少部分EGFR突变患者有效，尽管部分患者有生存获益，但仍达不到人们的期望。而吉非替尼和厄洛替尼等分子靶向药物是EGFR突变患者更好的选择。
欧洲关于EGFR基因突变的前瞻性临床研究也在逐步展开并已有了初步结果。西班牙肺癌小组的罗塞利(Rosell)在本次大会上报告了EURTAC研究的初步结果。该随机对照研究在高加索人群中比较了厄洛替尼和含铂化疗方案治疗EGFR突变型晚期NSCLC的疗效。研究共筛选了1227例患者，其中174例有EGFR突变，将这些患者随机分入厄洛替尼组或化疗组，研究主要终点为PFS期。
结果显示，厄洛替尼组有效率(54.5%对10.5%，P<0.0001)与患者PFS期(9.4个月对5.2个月，P<0.0001)均显著优于化疗组;但化疗组与厄洛替尼组中位生存期无显著差异(18.8个月对22.9个月， P=0.42)。EURTAC研究的中期分析已达到主要终点指标，故此研究提前结束。
抗血管药物或可削弱EGFR-TKI对EGFR突变者的疗效
托马斯(Thomas)报告的Ⅱ期INNOVATIONS临床试验进一步将EGFR-TKI与抗血管治疗结合起来。此临床试验比较了厄洛替尼+贝伐珠单抗(EB)方案与顺铂+吉西他滨+贝伐珠单抗(PGB)治疗晚期NSCLC的疗效。该试验共纳入224例患者，并将其随机分入EB组(111例)或PGB组(113例)，主要终点指标为PFS期。结果显示，PGB组有效率(33.6%对12.6%，P<0.0001)和PFS期(7.7个月对3.5个月，P=0.0006)均显著优于EB组，且OS期较EB组存在有利趋势(16.1个月对12.6个月， P = 0.1)。
该研究又对161例患者进行了EGFR检测，其中32例(29%)患者存在EGFR突变。结果显示，对于EGFR野生型患者，EB方案疗效较PGB方案差;而对于EGFR突变者，虽然其最可能从EB方案中获益，但接受PGB方案或EB方案治疗者的PFS期分别为 4.4个月和5.7个月(P=0.87)，OS期分别为17.0个月和10.0个月(P=0.057)，提示加入贝伐珠单抗可能削弱了厄洛替尼对EGFR突变型肺癌的疗效。EB组EGFR突变者生存时间有延长趋势，可能反映了疾病进展(PD)后后续治疗的效果。
总之，EGFR-TKI和抗血管治疗无协同作用。
关于EGFR基因突变的中国研究
中国的INFORM研究在此次大会上占据了重要位置。该多中心随机对照Ⅲ期研究纳入296例已完成标准一线含铂方案化疗的患者，将其随机分入吉非替尼维持治疗组或安慰剂组，PFS期为主要终点指标。其结果令人振奋，吉非替尼组中位PFS 期较安慰剂组显著延长(4.8个月对2.6个月，P<0.0001)。这是探索EGFR-TKI治疗模式的一个有意义的尝试。但此研究的OS结果及EGFR突变等生物标志物对生存的影响还有待更深入的报告发表。
此外，中国的OPTIMAL研究进一步分析了TKI的有效率和患者生活质量。此研究纳入EGFR突变的晚期NSCLC患者，将其随机分至厄洛替尼组或吉西他滨+顺铂组。结果显示，厄洛替尼组中位PFS 期较吉西他滨+顺铂组显著延长(13.7个月对4.6个月，P<0.0001)，且生活质量显著改善。该研究虽被安排至本届年会的壁报讨论环节，但在关于肺癌靶向治疗的大会讨论中，被反复引用和提及。此研究已成为该领域最重要的临床研究之一。
肺癌治疗现已进入一个崭新的分子时代。检测所有肺癌患者的EGFR已是肺癌治疗中的必然选择。EGFR突变是连接肺癌分子研究和临床研究的桥梁，其推动了肺癌转化医学研究的进一步发展。从本次大会关于肺癌的诸多报告中可看出，无论是新靶点的发现还是新治疗模式的探讨，都不可避免地涉及EGFR突变。总之，EGFR检测是开启肺癌个体化治疗的一把钥匙。