2013年黑色素瘤研究进展

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自2012 年针对BRAFV600E、BRAFV600K 突变的vemurafenib 和针对C-KIT突变的伊马替尼大放异彩后，2013年的黑色素瘤治疗舞台上小分子靶向药物依旧独领**，免疫靶向治疗研究再度告捷。中国学者在黑色素瘤的基础和临床研究中也取得了成果。

        BRAF抑制剂

        2013年5月美国FDA同时批准了达拉菲尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)两种小分子靶向药物的上市。dabrafenib是一种激酶抑制剂，适用于BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者。最新的多中心Ⅲ期随机对照研究随访数据结果显示，服用dabrafenib的患者中位无进展生存(PFS)期为6.9个月，总生存(OS)期超过18个月，远高于达卡巴嗪(DTIC)对照组(中位PFS 为2.7 个月，OS超过15 个月)，虽然由于一半多的DTIC 组患者在病情进展后交叉使用dabrafenib 治疗，导致两组OS数据的对比受到一定的影响，但毋庸置疑，以上数据明确了dabrafenib在晚期黑色素瘤治疗中的一线地位。trametinib 是一种丝裂原活化蛋白激酶(MEK) 抑制剂，适用于BRAFV600E 或BRAFV600K突变、既往未接受过BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者。服用trametinib的患者中位PFS为4.9个月，客观有效率为22%，而化疗组中位PFS仅为1.5个月，客观有效率仅8%。

        BRAF抑制剂的相继上市振奋人心，但BRAF 突变的黑色素瘤患者仅有25%～50%，对于50%～75%无BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者治疗仍面临如何选择的问题。

        中国学者研究成果

        基因突变研究

        2013 年10 月美国《临床癌症研究》(Clin Cancer Res)杂志发表了一项最新研究。北京大学肿瘤医院郭军教授带领的研究小组对中国晚期黑色素瘤患者的PDGFRA基因突变进行检测，发现PDGFRA突变率为4.6%(16/351)，尽管它和KIT突变相互排斥，但可以和BRAF及NRAS基因突变同时存在。体外细胞学研究发现小分子靶向药物crenolanib 和imatinib 对PDGFRA突变的黑色素瘤细胞株有一定的杀伤作用。PDGFRA突变率不及BRAF和CKIT高，但这项研究结果无疑给PDGFRA突变的患者带来了一线治疗的希望，更重要的是，目前BRAF抑制剂和MEK抑制剂的后续耐药问题日益突出，这项研究还为BRAF/NRAS基因突变、既往接受过BRAF 抑制剂的PDGFRA突变患者带来了曙光。

  

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图 免疫靶向治疗示意图

        APC：抗原递呈细胞MHC：主要组织相容性复合物TCR：T 细胞受体

        APC 上的CD80/CD86(B7)与T 细胞上的CD28 相结合,介导的共**信号促使T 细胞活化增殖。CTLA-4 是一种T 淋巴细胞的负调节因子，ipilimumab 通过与CTLA-4 结合而增加T 细胞的活化和增殖。

        PDL-1 及PD-1 也是B7-CD28 家族的负性共**信号途径。PD-1 是表达在活化T 细胞上的抑制性受体。肿瘤细胞高表达PDL-1，与T细胞上PD-1 结合，传递负性调控信号。PD-1 和PDL-1抗体可发挥肿瘤免疫治疗作用。

        化疗联合血管内皮抑制素的临床研究

        2013年5月《分子治疗》(Mol Ther)杂志发表了该研究小组领导的另一项随机双盲安慰剂对照的多中心临床研究结果。该项研究共入组了114 例初治的晚期黑色素瘤患者，以1:1比例入组。对照组使用标准化疗药物DTIC+ 安慰剂，而试验组使用DTIC+血管内皮抑制素恩度。结果显示，DTIC+安慰剂组中位PFS仅1.个月，OS为8 个月，而试验组中位PFS 达4.5 个月，OS为12个月，有显著统计学差异，而两组副反应大致相同。这项研究对于没有基因突变的晚期黑色素瘤患者不啻为一种福音，它证实在化疗的基础上使用抑制肿瘤血管生成药物可带来疗效的显著改善。

        免疫靶向治疗

        如果说化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期黑色素瘤的成功是一支强心剂的话，那么免疫靶向治疗试验的再次告捷无疑是黑色素瘤治疗上新的里程碑。

        2011 年易普利姆玛(ipilimumab)(lpi)作为首个免疫靶向药物被批准用于晚期黑色素瘤的治疗，但单药有效率仅10%。2013年ASCO 会议报道了两个新的免疫靶向药物，抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)单克隆抗体及PD-1 配体(PDL-1)的单克隆抗体，这两个药物都是竞争性与抑制性T细胞联合受体结合，解除了T 细胞的免疫抑制状态。虽然都只是Ⅰ期临床研究，但结果显示单药的疗效都超过了Ipi。抗PD-1 单克隆抗体的有效率为35%，对既往使用过Ipi的患者同样有效;抗PDL-1单克隆抗体的PFS时间达到了4个月，联合BRAF抑制剂对于BRAF突变的患者有协同作用，有的患者甚至出现了完全缓解。

        这为晚期黑色素瘤患者带来了极大希望，新免疫靶向治疗虽然没有BRAF抑制剂威罗菲尼(vemurafenib)和dabrafenib那么高的反应率，但对于没有基因突变的患者可作为治疗选择，而对BRAF基因突变的患者可使BRAF抑制剂的疗效锦上添花。

        2013年是黑色素瘤科研工作取得胜利的一年，新型免疫靶向药物的研发进展给我们带来了莫大鼓舞，接下来如何筛选那些可能从新药获益的患者、如何联合其他药物进一步提高有效率、如何进行维持治疗将是研究者需要重点解决的问题。

        2013 年CSCO 黑色素瘤专家委员会推出了新的黑色素瘤治疗指南，在紧跟国际黑色素瘤治疗步伐的同时，也融入了我国黑色素瘤的治疗特点，凝聚了我国黑色素瘤科研工作者大量辛勤的汗水。我们坚信，晚期黑色素瘤的诊治在近几年会有更让人惊喜的成果。