“免疫治疗”精要

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目 前 ，国 内 外 对 于 肿 瘤 免 疫 治 疗 还 存 在 很 多 争 议 ，但 业 内 专 家 对 免 疫 治 疗 的 关 注 仍 然 与 日 俱 增 ，因 此 ，在 2013 年 CSCO 年 会 上 ， CSCO 继 续 与 国 际 肿 瘤 免 疫 治 疗 学 会(SITC)和 CAHON 合 作 ，举 办 肿 瘤 免 疫 治 疗 论 坛 ，与 会 专 家 根 据 详 实 的 数 据 ，热 烈 地 阐 述 并 讨 论 了 免 疫 治 疗 的 重 要 性 和 学 科 前 沿 进 展 。

        胸 腺 素 α1：从 基 础 研 究 到 临 床 实践(美国乔治大学 Goldstein 教授)

        胸 腺 肽 的 活 性 机 制 是 其 作 为 免 疫 调 节 剂 和 前 体 T 细 胞 的 成 熟 促 进 剂 ，促 进 T 细 胞 分化，可以上调或下调免疫系统功能。

        《新 英 格 兰 医 学 杂 志》(N Eng J Med)一 篇 题 为“ 胸 腺 肽 在 细 胞 免 疫 缺 陷 患 者 中 的 活 性 ”的 文 章 中 指 出 ，在 体 外 把 原 发 性 免 疫 缺 陷 或 病 毒 性 疾 病 患 者 的 淋 巴 细 胞 与 绵 羊 红 细 胞 共 培 养 时 ，小 牛 胸 腺 的 提 取 物 胸 腺 素，能诱导增加 T 细胞的比例和前体淋巴细 胞 的 比 例 ;当 淋 巴 细 胞 正 常 时 ，用 胸 腺 素 培 养，前体 T 细胞的比例并未增加。而胸腺发 育 不 全 的 患 者 接 受 胸 腺 肽 治 疗 后 ，再 用 胸 腺 素 进 行 体 外 培 养 时 ，前 体 T 细 胞 比 例 从15%增 加 至 48%，经 过 治 疗 ，该 患 者 的 前 体T 细胞的比例逐渐升至正常。

        胸 腺 素α1

        胸 腺 素 α1 在 胸 腺 中 提 取 ，发 挥 以 下 作 用 ：在 胸 腺 切 除 和(或)免 疫 抑 制 的 动 物 模型 中 ，在 免 疫 重 建 过 程 中 起 重 要 作 用 ;增 强对 真 菌 、病 毒 和 细 胞 等 病 原 体 的 抵 抗 能 力 ; 通 过 激 活 T 细 胞 、NK 细 胞 、DC 细 胞 来 增 强 抗肿瘤效应。

        胸 腺 素α1 的 结 构 为 非 糖 基 化 ，N-末 端 乙 酰 化 ，含 28 个 氨 基 酸(高 度 保 守 序 列 ，构 成人类胸腺素的 N-末端)的肽段。

        胸 腺 素 α1 具 有 多 重 功 能 ，例 如 激 活 转 录因子及信号通路;增加 Toll 样受体的分化 和 MHCⅠ类 分 子 的 表 达 ;促 进 细 胞 因 子 的 趋 化 因 子 的 分 泌 ;阻 断 类 固 醇 类 激 素 的 凋 亡;化学保护;增强 T 细胞介导的免疫反应。

        胸腺素α1 用于癌症治疗的理由是其能 对 免 疫 细 胞 产 生 影 响 ，例 如 增 强 肿 瘤 浸 润 淋巴细胞(TILS)活性;增强抗肿瘤 T 细胞活 性 ;还 可 以 直 接 作 用 于 肿 瘤 细 胞 ，增 加 抗 原 呈递效应。

        此 外 ，胸 腺 素 α1 还 可 以 影 响 髓 样 和 树 突 状 细 胞(抗 原 呈 递 细 胞);通 过 Toll 样 受 体 ，TLR9，激 活 树 突 状 细 胞 和 信 号 通 路 ，刺 激 细 胞 因 子 的 产 生 ;影 响 前 体 T 细 胞 ，活 化 的 Th1 细 胞 ，刺 激 浆 细 胞 的 分 化 ，产 生 特 异 性 抗 体 ;影 响 NK 细 胞 和 细 胞 毒 性 T 细 胞 ， 产 生 抗 肿 瘤 、抗 病 毒 活 性 ;增 加 吞 噬 细 胞 和 巨噬细胞相关的蛋白酶杀伤活性。

        目 前 ，胸 腺 素 α1 的 临 床 适 应 证 包 括 感 染 性 疾 病 ，例 如 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 、乙 型 、丙 型 肝 炎 、铜 绿 假 单 胞 菌 肺 炎 、人 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 征(AIDS)、严 重 急 性 呼 吸 综合征(SARS)、腹膜炎;肿瘤，例如肺癌、黑 色 素 瘤 、肝 癌 、乳 腺 癌 ;免 疫 缺 陷 疾 病 和 老 化 ，例 如 免 疫 缺 陷 、自 身 免 疫 疾 病 、老 化 及 免疫衰老、提高疫苗效力。

        胸 腺 素α1 用 于 肿 瘤 治 疗 的 研 究 证 据

        临 床 前 研 究 的 数 据 中 ，动 物 模 型 实 验 结 果 已 经 表 明 ，增 加 胸 腺 素 剂 量 可 增 加 其 有 效 性 ，然 而 在 旱 獭 肝 炎 模 型 中 未 见 此 现 象 ，要 充 分 考 虑 剂 量 及 给 药 方 式 等 ，以 确 定 每一种疾病的最佳治疗策略。

        在 体 外 肿 瘤 细 胞 系 的 研 究 显 示 ，胸 腺 素α1 能增加肿瘤相关抗原的表达。在治疗 方 面 可 诱 导 CD8 特 异 细 胞 群 ，增 加 CTL 效 应 ;在 诊 断 方 面 可 以 使 细 胞 有 更 好 的 靶 向 性 ，利 于 放 射 免 疫 或 免 疫 显 像 技 术 检 测 ;另 外 ，已 经 在 多 种 肿 瘤 小 鼠 模 型 中 证 实 了 胸 腺 素 α1 的 有 效 性 ，可 以 与 化 疗 联 合 应 用 。 化 疗 导 致 的 坏 死 或 凋 亡 肿 瘤 细 胞 引 起 的 免 疫 反 应 ，胸 腺 素 α1 也 能 参 与 此 免 疫 反 应 并 将这些细胞清除。

        临 床 研 究 数 据 表 明 ，在 非 小 细 胞 肺 癌(NSCLC)、肝 癌 、黑 色 素 瘤 的 临 床 试 验 中 ， 都证明了胸腺素α1 抗肿瘤的有效性。

        嵌 合 抗 原 受 体 (CAR) —— 免 疫 治 疗 、细 胞 治 疗 、基 因 治 疗 的 新 形 式(美 国 纽 约 医 学 院 刘 德 龙 教 授)

        CAR 作 为 一 种 能 够 重 新 定 向 T 淋 巴 细 胞 到 肿 瘤 细 胞 的 分 子 ，目 前 正 应 用 在 癌 症 免 疫 治 疗 领 域 。 大 多 数 CAR 的 胞 外 结 合 区 由 来 源 于 单 克 隆 抗 体 的 轻 链(VH)和 重 链(VL)、带韧性的铰链区(scFV)、跨膜区域和 信号内域组成。

        因 为 大 部 分 CAR 为 单 链 受 体 来 源 的 胞 外 域 组 成 ，因 此 能 够 以 不 依 赖 MHC 的 方 式 识 别 肿 瘤 表 面 的 靶 抗 原 ，克 服 了 肿 瘤 逃 逸 机 制 ，如 MHC 表 达 下 调 或 抗 原 呈 递 装 置 功能 缺 陷 ，这 一 特 性 使 得 具 有 CAR 表 达 的 细胞 去 攻 击 免 疫 原 性 较 低 的 肿 瘤 。 此 外 ，相 同 的 CAR 可 用 于 不 HLA 单 体 型 的 患 者 ，有 利 于 技 术 的 临 床 应 用 。 大 部 分 CAR 用 的 scFv 来 源 于 单 克 隆 抗 体 ，可 以 设 计 特 异 性 的 CAR 以 针 对 生 物 化 学 性 质 不 同 的 肿 瘤 特 异 性 靶 标 ，包 括 蛋 白 来 源 的 肽 ，或 者 非 蛋 白 分子如脂类和碳水化合物。

        嵌 合 受 体 能 够 结 合 多 达 3 个 信 号 内 结 构 域 ，包 括 来 源 于 FcεRI 的 γ 链 和 来 源 于 CD3 的ζ链 ，以 及 共 刺 激 分 子 的 细 胞 内 结 构 域(例如 CD28 或 4-1BB)。

        以 上 这 些 优 势 使 得 针 对 几 种 肿 瘤 相 关 抗 原 CAR 的 研 究 得 以 进 展 。 其 中 一 个 例 子 是 针 对 急 性 骨 髓 性 白 血 病 CD33 和 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 CD23 的 受 体 分 子 。 近 来 ，临 床 试 验 用 嵌 合 受 体 针 对 肿 瘤 表 面 发 现 的 分 子 ，例 如 CAIX 用 于 治 疗 肾 细 胞 癌 ，CD20 治 疗 套 细 胞 淋 巴 瘤 ，GD2 治 疗 成 神 经 细 胞 胶 质 瘤 ，CD19 治 疗 淋 巴 瘤 和 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血病，以及 ErbB2 的 CAR 用于治疗结肠癌。

        聚 焦 2013 年 ASCO 免 疫 治 疗 新 进 展(北 京 大 学 肿 瘤 医 院 王 洁 教 授)

        抗 PD1/PD-L1 治 疗

        PD-1 是 一 种Ⅰ型 跨 膜 糖 蛋 白 ，属 于 免 疫 球 蛋 白 超 家 族 成 员 ，以 单 体 的 形 式 存 在 于 细 胞 表 面 ，PD-1 最 初 是 在 凋 亡 的 T 细 胞 杂交瘤中获得。

        今 年 ASCO 年 会 ，Brahmer 报 告 了 上 述 nivolumab 治疗 NSCLCⅠ期临床研究的随访 数 据(摘 要 号 8030)。 全 部 剂 量 组 鳞 癌 和 非 鳞 癌 患 者 总 生 存(OS)期 分 别 为 9.3 个 月 和9.6 个 月 ，治 疗 组 两 种 病 理 类 型 的 NSCLC 均获 得 了 生 存 期 的 延 长 ，3 mg/kg 剂 量 组 的 中位 OS 在 鳞 癌 和 非 鳞 癌 组 尚 未 达 到 统 计 学 终 点 ;患 者 2 年 生 存 率 ，鳞 癌 患 者 获 得 了 明 显的优势。

        年 会 上 另 一 项 抗 PD-1 免 疫 治 疗 的 Ⅰ 期 临 床 研 究(摘 要 号 8072)纳 入 43 例Ⅲ~Ⅳ 期 NSCLC 患 者 ，随 机 入 组 nivolumab 联 合 吉 西 他 滨 + 顺 铂(A)、nivolumab 联 合 培 美 曲 赛+顺铂(B)、nivolumab 联合紫杉醇+卡铂(C)治 疗 ;其 中 化 疗 4 个 周 期 ，nivolumab 剂 量 为 10 mg/kg，q3w，维 持 直 至 疾 病 进 展 。 共入组 43 例患者，结果显示，各组均未观察 到 剂 量 依 赖 性 毒 性(DLT)，3~4 级 药 物 相 关 不良事件(AE)整体发生率为 49%，A、B、C 三 组分别为 25%、47%和 69%，C 组 2 例患者发 生 3~4 度 皮 疹 。 此 研 究 中 期 分 析 结 果 显 示 了 nivolumab 联合一线基于铂类的双药治疗 的初步安全性;同时，nivolumab 相关毒性可 通过临床处理解决。维持治疗尚在进行中， 有待进一步临床有效性、安全性的分析。

        抗 PD-1 和 PD-L1 治 疗 以 其 良 好 的 疗 效 和 安 全 性 走 在 了 免 疫 治 疗 的 前 列 ，成 为 今 年 肺 癌 治 疗 领 域 冉 冉 升 起 的“ 新 星 ”，但 尚 待 解 决 的 问 题 还 有 很 多 ，例 如 确 切 的 药物 活 性 和 最 佳 治 疗 剂 量 ;是 否 仅 在 PD-L1表 达 的 肿 瘤 中 发 挥 作 用 ，确 切 的 疗 效 预 测 分 子 标 志 仍 待 挖 掘 ;如 何 定 义 PD-L1 阳 性 ， 建 立 标 准 的 检 测 方 法 ，疗 效 持 续 时 间 如 何 ; 如 何 与 临 床 已 知 的 治 疗 方 式 联 合 进 一 步 提高疗效。

        抗 CTLA-4 治 疗

        这 种 治 疗 是 针 对 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 4(CTLA-4)的 单 克 隆 抗 体 一 种 方 法 。 正 常 情 况 下 T 细 胞 激 活 后 可 表 达 CTLA-4，后 者 与 同 样 表 达 T 细 胞 表 面 的 CD28 分 子 竞 争 性 结 合 位 于 抗 原 呈 递 细 胞(APC)表 面 的 B7 家 族 免 疫 分 子 ，从 而 抑 制 B7 家族分子与 CD28 的结合效率，进而影响 T 细 胞 的 活 化 ，最 终 降 低 细 胞 毒 性 T 细 胞 的 肿 瘤 杀 伤 效 力 。 Ipilimumab 与 CTLA-4 结 合 并 阻 碍 后 者 与 其 配 体(CD80/CD86)的 相 互 作 用 ，增 加 T 细 胞 的 活 化 和 增 殖 ，从 而 促 进其抗肿瘤作用。

        今 年 ASCO 年 会 被 提 上 日 程 的 一 项 随 机 、多 中 心 、双 盲 Ⅲ 期 临 床 研 究(CA184-104)，旨 在 对 比 ipilimumab 或 安 慰 剂 联 合 紫 杉 醇 + 卡 铂(PC)治 疗Ⅳ期 鳞 状 细 胞 癌 的 疗 效(摘 要 号 TPS8117)。 患 者 随 机入 组 ，接 受 2 个 周 期 PC 方 案 治 疗 后 给 予ipilimumab 或安慰剂联合 PC 化疗 4 个周期， 未 进 展 者 可 在 诱 导 化 疗 后 接 受 ipilimumab 或 安 慰 剂 治 疗 直 至 疾 病 进 展 。 研 究 拟 入 组920 例 患 者 ，主 要 研 究 终 点 是 OS，让 我 们 拭 目以待研究结果。

        肺 癌 疫 苗

        这 种 方 法 是 期 待 通 过 给 患 者 注 射 肿 瘤 疫 苗 ，激 发 特 异 性 细 胞 免 疫 功 能 来 攻 击 肿 瘤 细 胞 ，克 服 因 肿 瘤 代 谢 产 物 造 成 的 免 疫 抑 制 状 态，增强肿瘤相关抗原(TAA)的免疫 原 性 ，从 而 提 高 自 身 免 疫 力 ，达 到 治 疗 肿 瘤 的 目 的 。 肺 癌 疫 苗 作 为 一 种 主 动 特 异 性 免 疫治疗，近年来成为肺癌生物治疗的焦点之 一。目前临床应用的肺癌疫苗有以下几种， 肿瘤细胞型、肿瘤抗原型、抗独特型疫苗、肽 疫苗、核酸疫苗及树突状细胞型疫苗。

        P25 脂 质 体 疫 苗(L-BLP25)是 一 种 针 对 肿 瘤 相 关 黏 蛋 白(MUC-1)的 疫 苗 ，靶 分 子 是 肿 瘤 相 关 抗 原 MUC1 核 心 多 肽 ，MUC1 黏 膜 糖 蛋 白 与 细 胞 转 化 相 关 。 MUC1 由 高 水 平 肿 瘤 细 胞 表 面 表 达 ，释 放 胞 外 域 的 免 疫 抑 制 活 性 及 抗 黏 附 特 性 ，使 这 种 黏 蛋 白 具 有 保 护 和 促 进 肿 瘤 细 胞 生 长 和 存 活 的 能 力 ，这 样 疫 苗 就 能 诱 导 细 胞 免 疫 ，从 而 使 表 达 MUC1 抗原的肿瘤细胞遭到免疫排斥。

        在 EMR63325-005Ⅱ期 研 究 中 ，一 线 化 疗 后 得 到 疾 病 控 制 的ⅢB 期~Ⅳ期 NSCLC 患 者 被 随 机 分 为 L-BLP25 联 合 最 佳 支 持 治 疗(BSC)组 和 单 纯 BSC 组 ，结 果 显 示 ， L-BLP-25 的 应 用 显 著 延 长 了 ⅢB 期 NSCLC 患 者 生 存 期(30.6 个 月 对 13.3 个 月 )。 L-BLP25 中 位 治 疗 时 间 超 过 2 年(2 年 ~8.2 年)，最 常 见 的 不 良 反 应 为 注 射 局 部 红 斑 、结 节 、注 射 部 位 疼 痛 和 恶 心 。 所 有 不 良 事件 均 为 轻 度 和 中 度 。 没 有 证 据 显 示 长 期 L-BLP25 治 疗 可 诱 发 自 身 免 疫 反 应 ，说 明 L-BLP25 长期治疗的耐受性良好。

        L-BLP25 在Ⅲ期 NSCLC 中 维 持 治 疗 的 耐 受 性 及 安 全 性 ，但 并 未 达 到 主 要 终 点 。 然 而 ，同 步 放 化 疗 亚 组 中 试 验 组 的 生 存 临 床 获 益 却 带 来 一 线 希 望 ，提 示 了 该 药 物 在 特定患者中可有一定的临床应用前景。

        总 结

        目 前 ，免 疫 治 疗 中 抗 PD-1/PD-L1、抗 CTLA-4 及 肿 瘤 疫 苗 研 究 的 进 展 备 受 肺 癌 学 者 关 注 ，也 将 是 今 后 一 段 时 间 内 肺 癌 研 究 的 热 点 ，但 尚 存 在 以 下 问 题 。

        首 先 ，免 疫 治 疗 若 要 达 到 表 生 长 因 子 受 体-酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂(EGFR-TKI)临 床 治 疗 境 界 ，尚 需 要 回 答 以 下 问 题 ：①免 疫 治 疗 究 竟 用 在 何 时 最 佳 ，一 线 还 是 二 线 、单 药 还 是 联 合 、介 入 的 时 间 点 等 ;②哪 种 病 理 类 型 最 适 合 ，鳞 癌 、非 鳞 癌 还 是 小 细 胞 肺 癌 ;③安 全 有 效 性 的 基 础 上 我 们 该 如 何 筛 选 最 适 合 的 患 者 ;④与 化 疗 、分 子 靶 向 治 疗 的 联 合 ，抑 或免疫治疗间的两两联合孰优孰劣等问题。 其 次 ，免 疫 治 疗 是 否 需 要 新 的 评 估 临床 获 益 的 标 准 ;免 疫 治 疗 的 长 期 疗 效 在 部 分 研 究 中 已 观 察 到 相 应 的 趋 势 ，但 长 期 维 持 治 疗 是 否 会 给 患 者 带 来 新 的 问 题 ，也 需 要 临 床 医 生 关 注 和 进 一 步 探 索 。

        解 决 上 述 问 题 ，需 要 大 量 的 临 床 和 转 化 研 究 ，在 抗 肿 瘤 治 疗 日 新 月 异 飞 速 发 展 的 时 代 ，期 待 免 疫 治 疗 迅 速 更 新 、加 速 进 展 ，将 我 们 对 免 疫 治 疗 的 憧 憬 和 希 冀 真 正 转 化 为 患 者 的 临 床 获 益 。