新药临床研究基本程序

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新药临床研究基本程序

　　一、背景资料

　　GCP：Good Clinical Practice的缩写，中文意为“药物临床试验质量管理规范”。我国现行的GCP法规于2003年8月6日发布，并于2003年9月1日起正式施行。

　　1、GCP诞生的历史背景

　　GCP的概念产生于70年代，主要源于：

　　滥用人类受试者

　　随意进行临床试验

　　不重视受试者的权益

　　发生严重不良事件

　　让我们来了解两起著名的严重不良事件

　　1938年的万灵磺胺事件

　　1937年秋天，美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经有关[根据相关法规进行屏蔽]部门批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。到这一年9－10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病大量增加。调查证明这种情况与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现358名病人，死亡107人。

　　20世纪最大的药物灾难：60年代的“反应停”事件

　　20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide (又称反应停、沙力度胺、肽咪**酮)。实际上这是一种100%的致畸胎药。该药***后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有6000～8000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形（phocornelia）。

　　严重不良事件的发生，使世界各国[根据相关法规进行屏蔽]认识到有必要通过立法，要求药品上市前必须进行临床试验，以评价其安全性和有效性。

　　2、GCP的制订

　　国际上：

　　1980年 美国最早提出GCP

　　1981年 欧共体制定GCP

　　1992年 欧共体颁发GCP指南

　　1994年 WHO-GCP指南发布

　　1996年 ICH-GCP发布

　　国内：

　　1986-1995年 了解、酝酿阶段

　　1998年3月2日　卫计委颁布《药品临床试验管理规范》(试行)

　　1999年9月1日　 SDA发布并执行《药品临床试验管理规范》

　　2003年8月6日　 SFDA修订并发布《药物临床试验质量管理规范》，并于2003年9月1日起正式施行。

　　3、GCP的概念与目的

　　GCP是关于药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结合报告等。

　　实施GCP的目的，是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠；同时是为了保护受试者权益并保障其安全。

　　4、GCP的核心

　　伦理性 保护受试者权益并保障其安全。

　　科学性 试验资料完整、准确、公正，结果科学可靠。

　　二、依法开展临床研究（临床试验）

　　1、目前涉及到临床试验的法律法规有：

　　《中华人民共和国药品管理法》

　　《中华人民共和国药品管理法实施条例》

　　《药品注册管理办法》

　　《药物临床试验质量管理规范》（GCP）

　　《药物临床试验机构资格认定办法》

　　《药物研究监督管理办法（试行）》，等等

　　2、开展临床试验的两个必要条件

　　获得临床研究批件：即已经得到SFDA的批准；只要是在人体上进行的药学研究，都归为临床试验，都必须经过SFDA的批准。

　　获得伦理批件：遵循GCP要求，临床试验开展前必须取得所在研究机构的伦理委员会的批准。

　　设立伦理委员会是保障受试者权益的方法之一。

　　伦理委员会组成要求：

　　至少5人（实际上一般是7－9人，也有十几个人组成的伦理委员会）；

　　有不同性别的委员；

　　有从事非医药相关专业的工作者；

　　法律专业人员；

　　非临床试验机构的委员；

　　主要职责：

　　保护受试者权益，并确保试验的科学性和可靠性。伦理委员会的工作相对***，有固定的工作程序，工作内容是从保障受试者的角度严格审议临床试验方案。

　　三、临床试验的三个阶段

　　（一）临床试验的筹备阶段

　　1、临床试验资料的编写

　　进行药物的临床试验，必须有充分的临床前和临床资料，对于药物的临床前研究，有GLP等相关法规的要求。

　　在临床试验实施前，必须为试验的具体实施人，即研究者提供该药物的药学与临床研究资料，以使研究者了解该药物的性质及疗效与安全性等。一般做两个文件：《研究者手册》与《试验药品概述》。这两个文件的内容需要实时更新。

　　CRF表的设计

　　病例报告表（Case Report Form）简称CRF表，是临床试验中临床资料的记录方式。它是按试验方案内容设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。

　　CRF表是研究方案的全面体现。

　　CRF表不是原始记录：它是按照受试者病历上记载的内容抄录的，受试者的病历（包括为临床研究专门设计的格式病历和医院的大病历等）才是原始记录。

　　病历报告表中所选项目应恰如其分：

　　研究方案中所规定的项目

　　统计分析，总结报告中所需要的项目

　　向SFDA申报资料中所需的项目

　　原始资料中所摘取的需登入CRF表中的项目

　　必须能反应研究者的临床试验工作，不要丢失研究方案中有用的信息

　　病例报告表应一式三份，使用无碳复写纸印制

　　病例报告中的所填写内容应为选择项或数据，尽量少用描述句子

　　对于不良事件、脱落或剔除病例，当设定的项目不足以表达研究者意见时，研究者应在CRF上书写清楚供分析参考

　　病例报告表的每一页应有研究者签字，最后一页是试验中心的负责研究者有关CRF审核签字。

　　临床研究方案的设计

　　基本要求：

　　方案应由研究者与申办者在临床试验开始前共同讨论制定

　　方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期

　　临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正并再一次经伦理委员会审批。

　　临床试验方案设计的基本原则

　　对照试验

　　（1）对照试验的类型

　　平行对照：试验组自始至终使用试验药，对照组自始至终使用对照药的对照方式，II、III期临床试验中常用

　　交叉对照：也是自身对照，受试者先用试验药或者对照药，在经过清洗期后，再应用另一种药物（试验药或对照药），此对照方法多用于生物等效性试验、I期药代试验

　　（2）对照药的选择

　　阳性药对照：已上市、公认有效、同类型、同剂型等

　　安慰剂对照：用于轻症及功能性疾病患者

　　历史对照：现在的新药试验中基本不用

　　随机试验

　　临床试验必须遵守随机化原则，因为在一般数理统计所提供的方法都是在随机抽样的基础上推演而来的，非随机的样本不能很好地代表总体，统计将是无意义的。随机化也是有效控制选择性偏倚及抽样误差的方法。

　　目前的实现方法是用统计软件产生随机数字表（可重复产生），以此表将试验用药品进行编号，在病人入组后顺序发药。

　　盲法

　　目的是排除来自研究者与受试者的主观偏倚。根据盲的程度，分为双盲、单盲及非盲。若条件许可，一般应采取双盲设计。

　　（1）单盲

　　一般是盲受试者，研究者不设盲，不能排除来自研究者主观影响，所以疗效的评定应有严格的客观指标。

　　（2）双盲

　　除了编盲者之外，参与试验研究的人都应处于盲态。

　　双盲试验的基本要求

　　要求试验药与对照药形、色、味及用法等均完全一样

　　应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确揭盲的程序，是两次揭盲还是一次揭盲

　　发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时，可按规定程序紧急破盲，同时该编码病例中止试验

　　目前双盲试验常用的“双模拟”技术

　　双模拟技术实际上就是分别制做试验药与对照药的安慰剂，并交叉置于试验药与对照药中的一种方法。

　　要求：要进行安慰剂的药检（不能检出药效成分）；不能改变对照药的剂型等。

　　病例数的计算

　　有统计学公式

　　一般以注册管理办法中的要求为参考

　　注：临床试验方案的内容可参考GCP。