晚期非小细胞肺癌治疗新进展

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　　肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织1985年的统计数字显示，当年的肺癌新病例有89.6万例，占所有癌症的11.8%。近20年的追踪发现，每年的肺癌新病例以大约0.5%的速率在增长，目前已成为严重危害人民生命和健康的常见玻非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer， CLC)是指除了小细胞癌以外的所有类型的肺癌，占所有肺癌的75%~80%。此类肺癌的治疗多采用以手术治疗为主的治疗方法。大约30%~40%的 CLC病人在诊断时已经出现远处转移病灶，对晚期或转移性病人如不做抗肿瘤治疗而仅给予对症治疗（Best Su ortive Care， C）平均生存期为4~5月。 南京市胸科医院呼吸科李田
　　晚期非小细胞肺癌的治疗近年发展相当迅速，1994年代以来一批新型的抗肿瘤药物如长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨和伊立替康等的出现，大大改变了过去肺癌化疗疗效低、副作用大的缺点。2003年以来以表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂为代表的分子靶向治疗为晚期非小细胞肺癌提供新的治疗手段。作者就近年来晚期非小细胞肺癌治疗新进展进行综述。
　　一、晚期非小细胞肺癌化学治疗的进展
　　目前，已有多个大宗随机对照研究证明上述新药 铂类化合物为基础的化疗方案（第三代方案）优于其它含铂类的方案（第二代方案），有效率在30%~40%之间，一年生存率为40%左右。 因此含铂类方案，连续治疗4~6个疗程成为晚期 CLC一线治疗方案。2005年美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，Joseph Treat、Kosmidis、A Mueller 、S.Novello等学者对含铂类方案的地位以及给药方式等问题提出了新的看法。
　　ound;¨ò raquo ound copy; 铂类方案同非铂类方案的比较
　　铂类特别是顺铂一直是治疗非小细胞肺癌的主要的药物。但是顺铂的非血液学毒性如恶心、呕吐，远期的耳、肾、神经毒性都较重，血液学毒性如中性粒细胞减少、贫血也比较常见，妨碍了临床广泛使用，甚至使病人因惧怕毒副反应而放弃治疗。而晚期肿瘤的治疗目的不但在于延长生存，缓解症状，亦在于提高生活质量。如何平衡疗效与毒副作用的关系成为临床必须解决的问题，随着第三代治疗肺癌的新药的出现，非铂类方案因为其较高的有效率，轻微的毒副作用而成为临床研究的热点。
　　D’Addario等进行的含铂类方案与非铂类方案比较的Meta分析，结果显示：
　　含铂类方案的有效率优于非铂类方案（无论是单药、两药第三代方案），而在生存期方面，全组病人分析显示含铂类方案优于非铂类方案，但两个三代药联合的非铂类方案则与含铂类两药方案生存期相似。Joseph Treat等学者在2005年ASCO会议上首次报道了大型临床研究－Alpha 试验的结果。982名患者参加了该项试验，随机分入A、B、C三组。A、C两组分别有326位和328位患者入组，接受含铂类方案治疗（A组：Gemcitabine 1 000 mg/m2 d1、d8；Carboplatin 5.5 AUC d1；q21。C组：Paclitaxel 225 mg/m2 d1；Carboplatin 6.0 AUC d1；q21）。B组328名患者接受非铂类方案治疗：Gemcitabine 1 000 mg/m2 d1、d8，Paclitaxel 200 mg/m2 d1; q21。三组相比在有效率、疾病进展时间、中位生存率、1年和2年生存率上差异不具有统计学意义（图1）。在毒副反应方面，A组更多的出现血小板下降和贫血，而脱发和神经毒性在B组和C组更明显。这项大样本的临床研究证明了含铂类方案和非铂类方案相比疗效相似，非铂类方案的毒副反应小于含铂类方案。
　　图1 铂类方案与非铂类方案比较的研究
　　同时05年年会上还有其他一些相对小型的临床研究也支持Alpha研究的结果。比如Kosmidis等学者报道512例患者随机分为Gemcitabine联合Carboplatin组和Gemcitabine联合Paclitaxel组（图2）；作者等也报道82例 CLC患者随机分为Gemcitabine联合Ci latin组和Gemcitabine联合Vinorelbine组。以上研究结果均表明非铂类方案的疗效和生存期与含铂类方案相似，而毒副反应随着使用药物的不同而略有差异，但与含铂类方案相比血液学毒性还是相对较弱的，生活质量有所提高。
　　图2 GC 与 GP 方案比较的临床研究
　　综上所述，在晚期非小细胞肺癌的化疗中非铂类方案是否能够完全取代铂类药物，目前仍然无法取得一致性的意见，已有多个临床研究显示非铂类方案的临床获益与传统的含铂类方案相当，而毒性较校对于某些 较差、老年人、对化疗毒性反应较大的病人，非铂类方案的化疗也是目前临床备选方案。
　　（二）联合用药与序贯用药的比较
　　4~6个疗程的双药联合方案目前是晚期非小细胞肺癌一线标准治疗，但是部分患者在治疗中出现各种严重毒副反应，少数患者因此而死亡。2005年ASCO年会上，Mueller等对联合用药与序贯用药的比较进行初步的探索。327例初治的晚期 CLC患者分成两组，A组使用常规的Gemcitabine 1000mg/m2, d1、d8；Docetaxel 75mg/m2，d8，3周一次，共使用6个疗程。B组单药 Gemcitabine（剂量同前）3周一次，共使用3个疗程，而后Docetaxel（剂量同前）3周一次，共用3疗程（如果单药Gemcitabine进展立即换用Docetaxel）。两组在总生存、TTP、有效率比较没有明显差异，但是A组临床相关血液学毒性高于B组（有更多的病例需要输血以及使用更多天数的抗生素）。该项研究表面使用序贯治疗的成本显著低于联合方案并提示对于晚期 CLC患者姑息治疗的发展有从追求有效率向追求生存质量和治疗成本的方向发展的趋势，但是，是否序贯治疗优于传统的联合化疗还需要有更大型的临床研究来验证。
　　ound;¨ ara thor ound copy; 一线治疗后维持治疗的研究
　　Novello等学者在年会中报道了他们的有关给药方式探讨的研究。该研究设计是患者首先进行两疗程标准Gemzar（1250mg/m2，d1、d8）联合Ci latin（75 mg/m2，d2）治疗，然后对于CR或者PR或者SD的患者随机分成两组，A组继续重复使用GP方案三个疗程，B组单药Gemcitabine（1250mg/m2，d1、d8，3个周期）。共有250名患者参与随机分组，A、B组分别125例，具体情况见表1。研究表明5周期的GP治疗组显示出明显的生存优势，但是两组的TTP没有统计学差异。2周期后继续化疗两组的缓解率分别提高15%和8%，但是A组患者血液学毒性明显高于B组。该项试验表明对于一般情况良好的患者（ <2）仍推荐使用含铂类方案，而对于一般状况不好的患者使用B组给药
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