过敏性哮喘的脱敏治疗机制探讨

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青岛市第五人民医院变态反应科 李明华

随着对过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症发病机制的深入研究，确立了“气道慢性过敏性炎症”为其基本病理特点，以Th1/Th2细胞比例和功能失衡为主要免疫学改变。变应原通过粘膜被抗原提呈细胞如B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和朗罕氏细胞识别而捕获，发生免疫应答而发生过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症。在血液中和发生变态反应的部位转向选择性Th2淋巴细胞应答，而特异性Th1淋巴细胞亚群的数量则减少，活性也降低，使Th1/Th2 比例失衡。以后出现一系列节链反应，Th2淋巴细胞亚群分泌前炎症细胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF。其中IL-5主要引起嗜酸粒细胞活化和增生，而IL-4和IL-13活化B细胞，使之增殖、分化并大量合成特异性IgE抗体。产生的这些细胞因子可促使肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞在气道炎症部位增生、募集和活化，释放组胺、白三烯、毒性颗粒蛋白、粘附分子和趋化因子等活性物质，导致慢性气道炎症反应，进一步导致过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症。
脱敏治疗对过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症的作用机制至今尚未清楚。早期的研究重点集中于循环抗体和效应细胞，先后提出了“封闭抗体理论”、“抗体竞争理论”等学说。目前的研究表明，特异性抗体和效应细胞的变化可能是由于变应原疫苗对T细胞的作用，调节Th1/Th2的平衡，分泌不同的细胞因子所产生的结果。故目前对脱敏疗法治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症机理的研究，主要集中于免疫治疗对T细胞的作用及由此引起的一系列细胞因子的变化。

一、对Th1/Th2细胞平衡的调节

    研究表明，脱敏疗法治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症的作用机制在于调节Th1/Th2的平衡。奏效的免疫治疗可以观察到血清IL-4的减少和IFN-γ的增多，显示Th2功能的下调和Th1功能的上调。免疫治疗使Th1/Th2应答“正常化”，将选择性Th2应答扭转成Th1应答优势，从而使IL-4和IL-5分泌减少，还可显著降低单核细胞中IL-4 mRNA与IL-5 mRNA表达。与此相反，血清中IL-2、IL-12和IFN-γ水平则显著上升，单核细胞的IFN-γmRNA表达也明显上升。IFN-γ的升高可引起IgG4合成增多，而IL-4的下降可抑制IgE的合成，IL-5的下降可抑制嗜酸粒细胞在局部的增生、活化和聚集。研究表明，在IL-12＋细胞和IL-4＋细胞之间有一个相对应的关系，即IL-12＋细胞增多伴IL-4＋细胞减少，反之亦然。而IL-12＋细胞和IFN-γ＋细胞则呈同步关系，即IL-12＋细胞增多伴IFN-γ＋细胞增多。在过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症的脱敏治疗中可以观察到，经治疗后血清IL-12＋细胞、IFN-γ＋细胞的增多和IL-4＋细胞的减少。

    从大量的脱敏疗法治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症实践中，可以不断地观察到许多有关变态反应标志物的变化与症状轻重以及临床疗效呈正相关。这类变态反应标志物很多，如常用的特异性IgE和IgG4水平、炎性细胞的黏附、趋化和活化程度、炎性介质释放以及Th1和Th2分泌的细胞因子的水平等等。

目前仍有争议的是引起Th1和Th2转变的“开关”机制。决定Th1或Th2应答的因素包括变应原的性质、剂量以及变应原提呈细胞的性质等。低剂量变应原被B细胞或树突状细胞提呈，有利于Th2反应，而高剂量变应原被巨噬细胞处理和提呈，有利于Th1应答。使用不同的佐剂和方法修饰变应原在变态反应中亦很重要。目前仍不能肯定的是这种调变究竟是变应原-特异性Th2/Th0免疫细胞“无能反应”的不应答性，还是造成变应原-特异性Th2/Th0免疫细胞的凋亡，或是由于Th0/Th1细胞的特殊亚型上调，即“免疫偏离”的结果。目前研究结果更支持“免疫偏离”的学说。

二、对变应原-特异性IgE、IgG的影响

    在脱敏疗法治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症中，变应原-特异性IgE血清浓度开始上升，随后逐渐下降，并持续数月。对花粉过敏患者进行脱敏治疗，季节性变应原-特异性血清IgE的升高被抑制，并可降至无临床意义的水平或正常范围。这是由于脱敏治疗导致IL-4分泌的减少，从而抑制了B细胞合成IgE。

脱敏治疗可以引起血清总IgG和变应原-特异性Ig***平的升高，特别是的IgG4升高，其机制可能与诱导 B细胞产生抗体类型由IgG向IgE转换有关。由于IgG可以竞争性的阻断变应原与肥大细胞表面IgE的结合，从而避免了肥大细胞的激活和炎性介质的释放，防止支气管哮喘的发作，即所谓的“阻断抗体”学说。研究发现血清变应原-特异性IgG的增高与临床症状的改善呈正相关，故血清变应原-特异性IgG的增高可以作为判断脱敏治疗效果的重要标志。研究还发现只要给予合适的变应原剂量就可以促使血清中总IgG和特异性Ig***平的升高，但当升高至一定水平后，即使再增大变应原剂量，血清中Ig***平也不会继续升高。

随着单克隆技术的应用，先后发现了血清中IgG的多种亚类。在脱敏治疗开始的前三个月左右，血清中增高的IgG亚类主要是IgG1和IgG4。多数学者认为在脱敏治疗中起阻断作用的主要是IgG4，IgG4的增高与临床症状的改善呈正相关，而与IgG1无相关性。同时观察到在脱敏治疗中，血清IgG4和血清变应原-特异性IgE之间呈负相关，即在血清变应原-特异性IgG4升高时，血清变应原-特异性IgE水平就下降。提示脱敏治疗可能通过调节IgG4/IgE之间的比例，从而抑制过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症的发生。

三、对免疫效应细胞的影响

    脱敏治疗可以抑制过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症的炎症细胞的聚集、活化和介质释放。研究表明，脱敏治疗可以引起局部肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞数目减少。此外，随着临床症状的改善，其周围血嗜碱粒细胞和肥大细胞的组胺释放能力和对变应原的敏感性均下降，即所谓“细胞脱敏”现象。这种“细胞脱敏”现象及体内组胺释放因子的高低与临床症状、特异性支气管激发试验的速发相和迟发相反应均有良好的相关性。推测脱敏治疗对炎症细胞的影响亦可能继发于对Th1/Th2细胞平衡的调节。

除以上机制外，脱敏治疗还可诱发以下免疫现象：①可使抗原递呈细胞产生“递呈偏离”现象，纠正哮喘患者的免疫反应偏离；②不同程度地影响黏附分子、趋化因子和炎症前细胞因子等的产生；③降低气道上皮组织的生物反应性。总之，脱敏疗法治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症的机理是错综复杂的，其对免疫系统的调节亦是复杂的和多重性的，有待于我们进一步探索。