2011版美国《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》解读

x****6

2011版ATA/AACE《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》解读

阮茂美（研究生），陈立波（导师）

上海交通大学附属第六人民医院 核医学科

A、背景

        2011年6月美国甲状腺学会（ATA)和临床内分泌医师学会(AACE)在《Thyroid》上联合发表有关甲亢和其他原因甲状腺毒症诊治指南，共形成100条建议。同时，配发了来自欧洲、日本、韩国等国家和地区的专家述评。两个机构此前一次诊治指南如下：上海市第六人民医院核医学科陈立波

n       Singer PA, et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. Standards of Care Committee, American Thyroid Association. JAMA. 1995; 273:808–12.

n       Baskin HJ, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract. 2002; 8:457–69.

B、病因学诊断和对症处理

n      对非GD甲状腺毒症患者应行碘-131摄取试验。对结节性甲状腺病患者应加行甲状腺显像。以下甲状腺毒症患者应给予β-肾上腺素能阻滞剂：
       a.有症状的老年患者
       b.静息状态下心律大于90次/分
       c.合并心血管疾病
n      对于所有有症状的甲状腺毒症患者均可考虑使用β-肾上腺素能阻滞剂。作用：减慢心律，降低收缩压，缓解肌肉乏力、震颤、精神过度兴奋、情绪不稳、运动耐力下降等

C、显性GD的治疗

显性GD的治疗方式可选择碘-131治疗、ATD治疗和甲状腺切除治疗中的任何一种。选择时应充分考虑上述方法的适应症、禁忌症及相关影响因素、

碘-131治疗优先

n       a.计划4-6月后妊娠的女性患者
n       b.存在增加手术风险的合并症
n       c.有手术或颈部外照射史
n       d.缺乏高通量甲状腺外科医生
n       e.存在ATD使用禁忌症

ATD治疗优先

n       a.缓解可能性大者（女性、病情轻度、甲状腺轻度肿大、TRAB阴性或滴度低）
n       b.老年、存在增加手术风险的合并症或生存期有限
n       c.无法遵守辐射安全规定的护理人员
n       d.有手术或颈部外照射史
n       e.缺乏高通量甲状腺外科医生
n       f.中、重度活动性GO

手术治疗优先

n       a.有压迫症状或巨大甲状腺肿（≥80 g）
n       b.摄碘率相对较低（＜40%）
n       c.怀疑或已确诊甲状腺恶性肿瘤
n       d.无功能结节
n       e.伴发需要手术治疗的甲旁亢
n       f.计划在4-6月内妊娠者（尤其是TRAB显著升高者）
n       g.中、重度活动性GO

禁忌症

n       碘-131：妊娠、泌乳、伴发甲状腺癌、不能遵守辐射安全规定、计划在4-6月内妊娠
n       ATD：已知主要副作用
n       手术：严重伴发疾病（心功能减退、晚期癌症、衰竭）；妊娠的第一、三阶段

影响因素

n       碘-131：注重根治甲亢、避免手术和ATD的潜在副作用；轻视终生甲状腺素替代、立即解除甲亢、GO的发生和加重的潜在可能
n       ATD：注重缓解的可能和避免终生甲状腺素替代、手术和辐射；轻视ATD的潜在副作用、持续监测和复发可能
n       手术：注重立即根治甲亢、避免辐射和ATD的潜在副作用；轻视手术风险和终生甲状腺素替代

D、碘-131治疗GD

治疗前准备

n       对于由于甲亢加重（症状突出或游离T4大于正常值上限2-3倍）导致并发症发生风险增加者，应在碘-131治疗前给予β-肾上腺素能阻滞剂。
n       对于上述患者，在碘-131治疗前给应考虑给予MMI进行预治疗。（工作组中有一位专家认为没有必要）
n       反对理由：碘-131治疗加重甲亢临床表现和生化指标的证据不足；延缓碘-131治疗时间；降低碘-131治疗疗效
n       碘-131治疗前应暂时停用MMI3-5天，治疗后3-7天重新启用，其后每4-6周减量一次至甲功正常
n       锂剂使用不够广泛，且没有足够推荐证据
n       甲状腺毒症患者若同时患有其他疾病，应在实施碘-131治疗对伴发疾病的状况进行优化使之稳定。

剂量

n       对于GD甲亢患者，应一次给予足够的剂量（一般10-15mCi）从而使GD患者达到甲减。
    固定剂量法：10mCi——69%；15mCi——75%
    计算剂量法：Activity (μCi)?=?gland weight (g)?×?150?μCi/g?×?[1/24 hour uptake on% of dose])   
    范围：50-200 μCi/g

注意事项

n       对育龄期女性在实施碘-131治疗前48小时内应进行妊娠测试，确认结果阴性后方可实施。
n       经治医生实施碘-131治疗前应给患者提供关于辐射安全防护的书面建议。如果患者不能遵循该建议，应选择其他治疗方式。
n       成人公众受照剂量应低于0.5mSv或1米处剂量率应低于7mrem/h

随访

n       碘-131治疗后1-2月的随访应包括fT4和TT3的测定。若患者甲状腺毒症持续，应每隔4-6周进行生化监测。
n       应根据甲状腺功能决定甲状腺素替代的时机和剂量，以避免显性甲减（尤其是活动性GO患者）。甲状腺功能达到正常后，建议终生检测甲状腺功能（每年一次）
n       谨慎解释TSH，建议和fT4和TT3联合测定

重复治疗

n       在碘-131治疗6个月后甲亢持续存在或治疗3个月后治疗反应微弱，建议再次进行碘-131治疗。
n       治疗反应可以通过临床症状和体征、甲状腺大小和功能等进行评估
n       少数经多次碘-131治疗无效的患者可以考虑手术治疗

E、ATD治疗治疗

治疗前准备

n       MMI可用于几乎所有选择ATD治疗的GD患者。除外：妊娠前3个月；甲亢危象；患者对MMI反应较差且拒绝碘-131治疗或手术治疗。
n       必须将ATD的副作用告知患者，如出现痒疹、黄疸、无胆汁粪或深色尿、关节痛、腹痛、恶心、疲乏、发热、咽炎应立即告知医生。在开始ATD治疗前和之后的每一次随访中，当有症状提示有粒缺或肝损时，患者应立即停止该药物并且告知医生。
n       在ATD开始治疗前建议应先给患者做一个包括白细胞分类计数在内的基线全血细胞计数和包括胆红素和转氨酶在内的肝功能检测。

用药方法

n       由于阻断-替代法提高了ATD用量，增加了其副作用发生率，本指南推荐采用滴定法
n       MMI：每天一次，10-20毫克/天（起始），5-10毫克/天（维持）
n       PTU：每天三次，50-150毫克/天（起始），50毫克/天（维持）

严重副作用

n       MMI：胆汁淤积性黄疸、新生儿头皮发育不良、后鼻孔和食管闭锁
n       PTU：ANCA-阳性小血管炎、爆发性肝坏死
n       MMI和PTU：关节病和狼疮样综合症

随访监测

n       ATD治疗期间如有发热和咽炎，应进行白细胞分类计数。不建议常规监测白细胞计数。
n       由于两类药物存在交叉反应，ATD治疗期间若发生严重副作用，禁止进行药物间互换治疗。
n       服用PTU的患者若出现皮疹、黄疸、浅色便或深色尿、关节疼痛、腹痛或腹胀、厌食、恶心、疲乏等症状需检测肝功能和肝细胞完整性。
n       常规监测肝功能有助于防止严重肝脏毒性。转氨酶超过正常值上限2-3倍且1周内复查没有改善者应停用PTU，其后每周监测肝功能，无明显好转者尽快转消化科或肝病科诊治。

过敏反应的处理

n       轻微的皮肤反应可以加用抗组胺药物处理，而不必停用ATD。若该皮肤反应持续存在，应停止ATD治疗，改用碘-131、手术、或另一种ATD治疗。严重过敏反应者，不建议ATD转换治疗。

疗程

n       MMI治疗GD需持续约12-18月，此时若TSH正常，可减量或停用。
n       建议在停用ATD前检测TRAb水平以帮助预测患者能否断药，TRAb水平正常者缓解率较高。
n       完成一个疗程MMI治疗后仍然出现甲亢，应考虑选择碘-131治疗或甲状腺切除术。偏好MMI治疗的未缓解患者可考虑进行更长时间低剂量MMI治疗。
n       缓解的定义：ATD治疗终止后TSH、FT4、T3保持正常达1年。美国缓解率20-30%，META分析发现延长治疗时间未能提高缓解率。男性、吸烟者、甲状腺肿大显著（＞80克）、TRAB持续升高、血流丰富者缓解率较低。

F、手术治疗

术前准备

n       只要可能，术前应服用MMI使甲状腺功能维持正常。即将手术前服用碘化钾。
n       若术前不能使其甲状腺功能维持正常而需紧急手术，或患者对ATD过敏，患者在即将手术前应足量应用β-阻滞剂和碘化钾。外科医生和麻醉师应具备相关经验。
n       ATD可以预防手术、麻醉和甲状腺按压促发的甲亢危象。碘化钾有利于减少出血（Lugol’s液5-7滴/次或SSKI1-2 5-7滴/次，3次/天，连续10天）。糖皮质激素的使用便于紧急手术的快速准备。

手术方案和医生选择

n       首选甲状腺近全切除术或全甲状腺切除术。
n       应由高通量甲状腺外科医生施行。
n       高通量甲状腺外科医生的手术并发症较低：永久性甲旁减＜2%；永久性喉返神经损伤＜1%；因出血而行第二次手术0.3%-0.7%；死亡率1/10000-5/1000000

术后处理

n       检测血清钙或甲状旁腺激素水平，并根据检测结果补充钙剂和骨化三醇。
n       术后无不适、血清总钙≥1.95mmol/L且不下降可予出院；PTH＜10-15pg/mL者需补充钙剂和骨化三醇。
n       术时应停用ATD，术后应停用β-肾上腺素能阻滞剂。
n       术后应根据患者的体重口服左旋甲状腺素（1.7 mcg/kg），每6-8周检测一次血清TSH水平。
n       TSH正常且稳定后，每年至少复查一次。

G、GD伴结节的处理

n       参照最近出版的有关甲状腺功能正常患者甲状腺结节诊治指南进行评估和治疗。
n       ATA Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Cancer. Thyroid. 2009；19:1167–1214.

AACE/AME/ETA Task Force on Thyroid Nodules. Guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract. 2010；16:468–475.

H、甲亢危象

n       对于发生甲亢危象的患者应采用β-肾上腺素能阻滞剂、ATD、无机碘、皮质类固醇、急速降温（对乙酰胺基酚和凉毯）、容量复苏、呼吸支持等多种模式联合治疗，并进行重症监护。

I、毒性结节性甲状腺肿（TMNG）和毒性腺瘤（TA）

n       建议采用碘-131或甲状腺切除术治疗显性TMNG或TA。长期低剂量MMI治疗应用较少。
n       碘-131优先：老年、严重伴发疾病、有颈部手术史或疤痕、甲状腺轻度肿大、**U足够高、缺乏高通量甲状腺外科医生（后者对TMNG尤其重要）； 碘-131禁忌症：妊娠、泌乳、伴发甲状腺癌、不能遵守辐射安全规定、4-6月内有妊娠计划的妇女
n       手术优先：有颈部压迫症状或体征，怀疑甲状腺癌、伴发需手术治疗的甲旁亢、甲状腺重度肿大（＞80克）、累及胸骨后、 **U不足、需要迅速纠正甲亢；禁忌症：严重伴发疾病、妊娠早期和晚期。

J、碘-131治疗

治疗前准备

n       高龄、心血管疾病、重症甲亢等因素增加碘-131治疗风险，应在碘-131治疗前使用β-阻滞剂至甲状腺功能正常。
n       如有高龄、心血管疾病、重症甲亢等因素，应在碘-131治疗前给予MMI治疗。 （一位专家认为在β-阻滞剂保护下没有必要使用MMI）
n       对于核素扫描显示“冷结节”或在超声检查显示有可疑特性的结节应参照最近出版的甲状腺结节诊治指南进行处理。
n       ATA Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Cancer. Thyroid. 2009；19:1167–1214.
n       AACE/AME/ETA Task Force on Thyroid Nodules. Guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract. 2010；16:468–475.

治疗方案

n       在碘-131治疗TMNG时应一次性给予充足剂量以缓解甲亢症状。
    固定剂量法：30mCi
    计算剂量法：Activity (μCi)?=?goiter weight (g)?×?150?μCi/g?×?[1/24 hour uptake on% of dose])  范围：150-200 μCi/g
n       在碘-131治疗TA时应一次性给予充足剂量以缓解甲亢症状。
    固定剂量法：10-20mCi
    计算剂量法：Activity (μCi)?=?nodule weight (g)?×?150?μCi/g?×?[1/24 hour uptake on% of dose])  范围：150-200 μCi/g

随访与疗效

n       在碘-131治疗后1-2月的随访应包括fT4、TT3和TSH的测定。每1-2月复查一次直至结果稳定，其后每年至少复查一次。  
n       TMNG：3个月和6个月的甲减发生率分别约55%和80%，失败率为15%，总缩容率约40%
n       TA：75%患者3个月后甲亢消失，2年后结节体积缩小45%

重复治疗

n       如果在碘-131治疗后6个月甲亢持续存在，建议再次实行碘-131治疗。
n       重症甲亢或碘-131治疗无效的患者可以考虑手术治疗
n       碘-131治疗后尚有轻度甲亢的患者可以考虑MMI辅助治疗，直至碘-131疗效充分发挥

K、手术治疗

术前准备

对于有显性甲亢的患者应在手术前服用MMI（前提是无过敏）加或不加β-肾上腺能阻滞剂，使甲状腺功能维持正常。术前不宜使用碘剂。

手术方案和医生选择

n       TMNG患者应选择甲状腺近全切或全切术。
n       TMNG患者应选择高通量甲状腺外科医生。
n       TA患者应根据腺瘤的部位施行同侧腺叶切除术或峡部切除术。
n       TA患者应选择高通量甲状腺外科医生。

术后处理

n       TMNG术后，建议检测血清钙或甲状旁腺激素水平，并据此补钙剂和骨化三醇。
n       TMNG或TA患者在手术时应停用MMI。术后，β-肾上腺素能阻滞剂应缓慢减量至停用。
n       TMNG术后应根据患者的体重(1.7 mcg/kg) 和年龄服用适量甲状腺激素进行替代治疗，高龄患者剂量稍减。每1-2个月检测TSH直至稳定，之后每年检测一次。
n       TA术后应每4-6周检测TSH和fT4水平，如果TSH持续高于正常水平需开始补充甲状腺激素。

持续或复发的处理

n       对于TMNG或TA患者，如果因手术切除不充分导致甲亢持续存在或复发，应进行碘-131治疗。

L、M其他治疗方法

n       除了高龄患者、监护良好的短寿病人和对MMI治疗偏好者，应避免TMNG或TA患者长期进行MMI治疗。
n       射频、热消融或PEI等方法治疗TMNG和TA的经验有限，不做常规推荐

N、未成年GD患者的治疗

n       对于未成年GD患者，可选用MMI、碘-131或甲状腺切除术进行治疗。年龄＜5岁者应避免使用碘-131治疗。5-10岁者，如果计算剂量<10mCi，可以接受碘-131治疗。>10岁者，治疗剂量>150uCi/g 的碘-131治疗是可以接受的。年龄太小不能行碘-131治疗却需要进行根治者应选择高通量甲状腺外科医生施行手术。

O、ATD治疗
n       MMI适用于适合ATD治疗的所有儿童。
n       应告知患者及其监护人ATD治疗的副反应，如出现痒疹、黄疸、无胆汁便和深色尿、关节痛、腹痛、恶心、疲乏、发热、咽炎等症状时应及时停药并告知医生。
n       在开始ATD治疗前，建议患者检测基线全血细胞计数（包括分化型白细胞计数）和肝功能（包括胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶）。

对症处理

n       有症状的患者建议给予β-肾上腺素能阻滞剂，尤其是心律>100次/分者。

随访监测

n       MMI治疗者若出现发热、关节痛、口腔疼痛、咽炎等不适，应立即停用并检测白细胞计数。
n       PTU治疗者若出现厌食、瘙痒、皮疹、黄疸、浅色便或深色尿、关节痛、右上腹痛或腹胀、恶心等不适，需立即停用并检测肝功能和肝细胞的完整性。

过敏反应的处置

因服用MMI而出现持续轻微的皮肤反应，应联合应用抗组胺药物治疗或暂停MMI治疗而改用碘-131或手术治疗。如对ATD有严重过敏反应者，不建议改换成另一种ATD药物进行治疗。

疗程

n       如果选择MMI作为一线治疗，应持续服用1-2年后停用或减量维持，并评估是否缓解。
n       若经过1-2年的MMI治疗后疾病没有缓解，应考虑改用碘-131治疗或甲状腺切除术。

P、碘-131治疗

n       对TT4＞260 nmol/L 或fT4＞60 pmol/L者，应在治疗前服用MMI和β-肾上腺素能阻滞剂治疗直至TT4和/或fT4水平正常。
n       应一次给予足量碘-131以使患者出现甲减。

Q、手术治疗

n       术前应服用MMI使患者甲状腺功能正常，在即将手术前应服用碘化钾。
n       应施行甲状腺全切或近全切术。
n       应选择高通量甲状腺外科医生施行手术。

R、亚临床甲亢

n       当TSH持续<0.1 mU/L时，对所有年龄≥65 岁、没有服用雌激素或双磷酸盐治疗的绝经后妇女、存在心脏病风险、心脏病、骨质疏松症和有甲亢症状的患者应进行治疗。
n       当TSH持续低于正常值下限但≥0.1 mU/L，对年龄≥ 65岁、有心脏疾病或甲亢症状的患者可以考虑给予治疗。
n       亚临床甲亢的治疗应根据甲状腺功能异常的病因并遵循显性甲亢的治疗原则。

S、妊娠期甲亢

n       妊娠期甲亢的诊断需根据血清TSH值、TT4和TT3（参考范围调整到未孕时的1.5倍）或者fT4和fT3（妊娠期特定正常参考范围）。
n       妊娠早期短暂的HCG导致的TSH抑制不需使用ATD治疗。
n       妊娠期GD应使用ATD治疗。PTU应用于妊娠头3 个月，之后应使用MMI。
n       既往服用MMI的患者有怀孕征象时应进行妊娠测试，并尽早改服PTU，妊娠中期起恢复MMI治疗。同样，在妊娠头3个月服用PTU者，在其后改服MMI。
n       采用最低剂量ATD，维持母体的甲状腺激素水平稍高于妊娠期正常TT4和TT3水平并轻微抑制TSH水平。fT4应保持在或稍高于非妊娠期参考范围的上限。每月检测甲功并根据需要调整ATD剂量。
n       需用甲状腺切除术治疗甲亢时，手术应尽可能在妊娠中期进行。

TRAB检测的价值

n       妊娠期甲亢病因不明时应检测TRAb水平。
n       TRAB诊断GD的灵敏度和特异性分别为95%和99%
n       妊娠前曾行碘-131治疗或甲状腺切除术的GD患者，应在第22-26周检测TRAb水平；妊娠早期TRAb升高者，应在第22-26周复测。   
n       妊娠期GD患者应检测TRAb水平，如有升高应在第22-26周复测。
n       妊娠22-26周的TRAb水平应用于指导新生儿监护。

产后甲状腺炎

n       患有甲状腺毒症的妇女在分娩后应选择合适的筛查手段进行病因学诊断（区分产后甲状腺炎和产后GD）。
n       建议有症状的甲状腺毒症产妇慎用β-肾上腺素能阻滞剂。

T、Graves’ 眶病

n       对于伴GO的甲亢患者或有发生GO风险患者，应尽快纠正其甲状腺功能并维持在正常范围。
n       风险因子：碘-131治疗、吸烟、T3升高、TRAB升高、 碘-131治疗后发生甲减
n       GD患者若不吸烟且无临床GO，碘-131治疗（不同时使用类固醇）、甲巯咪唑或甲状腺切除这三种治疗方案都均可考虑。
n       医生应建议GD患者戒烟，找出被动吸烟者并告知其负面影响。

非活动性GO

伴非活动性GO的GD患者，碘-131（不同时使用皮质类固醇）、MMI、甲状腺切除术三种治疗方案均可考虑。

轻度活动性GO

n       有轻度活动性GO但无使眼病恶化的风险因素时，碘-131 、MMI、甲状腺切除术三种治疗方案均可考虑。
n       轻度活动性GO但无使眼病恶化的风险因素，如选择碘-131治疗时可考虑同时使用皮质类固醇。
n       有轻度活动性GO且存在使眼病恶化的风险因素者，若选择碘-131治疗应同时应用皮质类固醇。
n       用量：**：0.4-0.5mg/kg/d*1M，其后每2月减量一次。

中、重度活动性GO

GD伴活动性中、重度或影响视力的GO患者应采用MMI或手术治疗。

U、药物相关性甲状腺毒症

n       碘甲亢可采用β-肾上腺素能阻滞剂单独或和MMI联合治疗。
n       在用干扰素-α或白介素-2等细胞因子治疗期间发生甲状腺毒症的患者，应明确病因（甲状腺炎还是Graves‘ 病）并区别治疗。
n       建议在使用胺碘酮治疗之前和开始的1和3个月监测甲状腺功能，之后隔3-6 个月检测一次。
n       建议作检测以区别胺碘酮诱导的甲状腺毒症的类型1（碘甲亢）和类型2 （甲状腺炎）。
n       在甲状腺毒症的背景下停用胺碘酮应在咨询心内科医师的基础上决定，进而选择或不选择另一种有效的抗心律失常药物治疗。
n       MMI应用于治疗1型甲状腺毒症，而皮质类固醇应用于治疗2型甲状腺毒症。
n       ATD和抗炎药物可联合应用于治疗对单一模式反应无效的患者和不能区别疾病类型的患者。
n       对大剂量MMI和皮质类固醇药物治疗无反应时应进行甲状腺切除术。

V、破坏性甲状腺炎所致甲状腺毒症

n       轻症亚急性甲状腺炎患者初始治疗应使用β-肾上腺素能阻滞剂和非类固醇抗炎药。那些反应差或那些中、重度症状患者应使用皮质类固醇治疗。

W、特殊原因甲状腺毒症

n       分泌TSH垂体瘤的诊断：血清TSH水平不恰当的正常或升高合并fT4和fT3升高，通常MRI上能显示出脑垂体肿瘤，无家族遗传史或甲状腺激素抵抗遗传检测阴性。
n       分泌TSH垂体瘤手术应由经验丰富的垂体外科医师施行。   
n       卵巢甲状腺肿的患者应早期进行外科手术切除。
n       因绒毛膜癌导致甲亢的治疗应包括MMI和对原发肿瘤病灶的直接治疗。

z****j

很有用处！