心肺复苏中几种药物进展

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心肺复苏中几种药物进展


2000年8月，美国心脏协会（AHA）和国际Liaison复苏委员会（ILCOR）共同制订了2000年心肺复苏和紧急心脏监护治疗指南。该指南详尽阐述了如何进行心肺复苏的基本生命支持（BLS）和进一步心血管生命支持（ACSL）。在ACSL中，主要包括了电除颤、供氧（通气、气道通畅）、辅助循环和药物治疗。目前的指南关于肾上腺素、血管加压素、普鲁卡因酰胺、利多卡因、胺碘酮，都是建立于合理科学基础上被运用。然而专家们承认对于使用上述药物的合理性目标仍存在问题，因为它们是人类目前心肺复苏期间常规的用药，从而导致在该类领域研究处于高度的优先。因此仍需要对目前常规用药和建议的新药物进一步理解，随着研究进展，近年来对复苏药物有了一些新的认识。

一 肾上腺素

肾上腺素对于心脏骤停病人的益处主要是由于其α受体的兴奋作用，使心肺复苏期间的心肌和脑血流增加。β受体兴奋作用可以增加心肌作功和减低心内膜下血流灌注，并可诱导血小板聚集和诱发心心律失常。

以往使用肾上腺素的标准剂量是1㎎静脉注射（不论体重）。后来认为高剂量的肾上腺素可能更有效，曾经推荐使用递增剂量（1，3，5㎎）或大剂量（5㎎或0.1㎎/㎏）。

随着临床研究进展，目前认为，初始静脉注射高剂量肾上腺素可以增加心脏骤停病人冠状血管灌注压和改善自主循环恢复（ROSC），但可能加重复苏后心肌功能不全。既往研究未发现初始高剂量肾上腺素能改善长期的生存率和神经病学方面的结果，也没有发现高剂量肾上腺素造成病人明确的损害。但最近的一项研究发现在儿童的CPR（心肺复苏）中，尽管大剂量与标准剂量的肾上腺素组在ROSC无差异，大剂量组在24小时生存率和出院生存率均明显低于标准剂量组。

另外肾上腺素的一个众所周知的副作用可诱导血小板聚集，但很少有人去讨论它，其作用被作为一个凝聚体广泛运用于血小板的凝集试验中，血小板的聚集程度与肾上腺素的剂量有关。此外肾上腺素还可以诱导心律失常的药物，如在心脏术后窦性心律下的低血压，予以小剂量的肾上腺素50ug或100ug可以产生室性心动过速或室颤。

在心肺复苏过程中，不推荐常规使用高剂量肾上腺素，但如果1㎎剂量失败，可以考虑使用高剂量（可以接受，但不推荐）。

肾上腺素通过气管途径给药有好的生物利用度，在静脉通道末建立前，是个常规用药途径，一般认为需要较外周静脉途径给药的剂量高2～2.5倍。但是目前有报道认为在CPR期间气道内给药，可引起血压下降。最近有一项动物试验表明，相对于安慰剂对血压没有影响，小剂量的肾上腺素可引起血压下降，而大剂量的肾上腺素可导致血压过度升高。因此认为在灌注压决定生存几率的CPR中，气道内肾上腺素的运用及剂量大小仍有待于进一步研究。而关于对心室静止后的动物模型的研究中，研究者发现静脉途径给药的自主心律恢复率较气道内给药明显升高，因而认为在CPR中，还是优先选择静脉给药。心内途径一般仅用于开胸心脏**或未建立合适的给药途径时。心内注射增加冠状动脉撕裂、心脏压塞和气胸的危险性，也干预了体外胸按压和通气。

而在静脉给药中，除常规的‘弹丸’注射外，有人提出静脉持续注射肾上腺素可能也是一个较好的方法。在一项动物CPR试验中，在首次给予肾上腺素后，一组予以持续性的肾上腺素静滴，一组予以间断肾上腺素静注，结果发现二组在ROSC、冠脉灌注压（CPP）方面均无差异，在ROSC前，持续静滴组的脑皮质血流明显增加，而ROSC后，二组的脑皮质血流无差异，研究认为持续应用肾上腺素可能会对复苏中的脑功能有较好的保护效果。

在CPR期间，为保持重要脏器的灌注，动脉的舒缩功能，即灌注压的维护对于复苏的成功很重要，虽然影响灌注压的机制很多，目前最常用仍为儿茶酚胺。然而在过去的几十年中，关于在CPR期间肾上腺素的使用仍未明确，同时肾上腺素未能决定性地改善生存率，这是众所周知的事实。理想的血管收缩剂应该没有血小板聚集及心律失常等副作用，目前关于非肾上腺素的药物研究中，一些药物显示较好的应用前景。

二 加压素

加压素是一种天然的抗利尿激素，在高剂量时，产生非肾上腺素能的外周血管收缩作用。研究发现，经过心肺复苏并存活者内源性加压素水平较高，因此推论外源性加压素对于心脏骤停的患者可能有益。研究还发现，在心肺复苏期间，加压素能增加冠状灌注压、重要器官血流和脑部氧释放，由于没有β肾上腺素能激动，因而不增加心肌耗氧和诱发室颤。

加压素是一种有效的外周血管收缩药物，在2000年ACSL中，建议在治疗成人顽固性休克导致的室颤方面可以替代肾上腺素（Class Ⅱb，可以接受，有相当的支持证据）。对于使用肾上腺素以后仍心搏停止者加压素可能有效（class indeterminate，不推荐，但不禁止），对于心室停搏或无脉搏的电活动也有效。加压素能有效支持血流动力学，可用于血管扩张性休克，如败血症休克（Class Ⅱb）。

最近的动物研究发现血管加压素在存在内源性或外源性肾上腺素时效果更好。肾上腺素联合血管加压素相对于单独使用肾上腺素或血管加压素，在窒息动物模型的CPR期间更能维持一个较高CPP,导致在动物模型中其复苏成功率更高，而在早期的电-机械分离CPR中，肾上腺素联合血管加压素并不优于单独使用肾上腺素的效果。研究认为心脏停跳导致的病理生理变化可能会对血管加压素的药理作用产生影响，如上述结果延伸至人类的复苏，在心肺复苏早期无ROSC，联合使用肾上腺素和血管加压素是明智的。这种观点并不新颖，早在1996年，8例在早期（15－25min）使用2－15mg 肾上腺素无ROSC者,在使用40u血管加压素后3例ROSC。相似的临床结果有10例在40minCPR内接受18mg的肾上腺素无ROSC者，在接受1u/kg的血管加压素后，有4例ROSC。

血管加压素目前被认为是在CPR期间可替代肾上腺素的一种药物，血管加压素被建议在CPR中应用，但其临床效应仍未完全确定，临床关于这方面的研究较有限，一项meta分析表明，相对于肾上腺素，其ROSC为63％，出院生存率为16％，而肾上腺素为59％、14％。在动物试验中，血管加压素与安慰剂对ROSC的相关性分别为93%、19％，而肾上腺素的相关性为52％。

最近的一项大规模多中心的随机临床研究表明，对于院外成人心脏骤停的患者予以40u血管加压素或1mg肾上腺素，如果需要的话，再予以肾上腺素运用，在1186个病人中，589例接受血管加压素，597例接受肾上腺素。结果发现二组室颤及电-机械分离的患者住院生存率方面无差异，然而在心室静止的患者中，血管加压素组的住院生存率和出院生存率均明显增加，但二组脑功能恢复无差异。研究认为在室颤和电-机械分离的CPR中，血管加压素和肾上腺素的效果无差异，而在心室静止中，血管加压素要优于肾上腺素；对难治性CPR中，在血管加压素后使用肾上腺素可能会较单独使用肾上腺素效果要更好。

三 内皮素－1（ET-1）

目前，关于肾上腺素在动物室颤模型中的试验表明其能增加心脏灌注，因而能提高ROSC和复苏成功率。因其 -肾上腺素作用使外周血管收缩，可增加主动脉舒张压、CPP，增加心肌灌注，ß-肾上腺素能增加心肌氧耗。而ET-1是内皮细胞分泌的多肽之一，是一种不具有ß-肾上腺素效应的血管收缩剂，ET-1通过非肾上腺素介导的增加内皮细胞内钙离子的浓度而收缩血管。

动物试验表明其对心肌具有正性肌力和变时效应，能增加平均动脉压和外周血管阻力。而在临床心肺复苏中，在CPR期间，生存者维持一个正常的或较高的ET-1的水平，而非生存者的ET-1水平逐渐减少。由于新的强有力的血管收缩剂如血管加压素和ET-1，能增加血管收缩，结果导致CPP增加。早期（1996）有文献报道联合肾上腺素和血管加压素比单独运用肾上腺素能改善CPP，但没有对复苏结果进行研究。而进一步的研究表明，在犬模型中联合使用内皮素－1和肾上腺素较单用肾上腺素能改善CPR期间的CPP和平均动脉压，提高ROSC。但复苏中ET-1组呼吸末二氧化碳浓度明显降低，表示心脏输出降低，且复苏成功率在ET-1组也明显降低，可能是过度血管收缩产生的副作用。

过度血管收缩是目前ET-1、肾上腺素、血管加压素、其它血管收缩药物等不利的一面。目前还没有关于ET-1用于临床CPR的大规模研究报道，因此，在CPR中的应用ET-1仍有待于进一步的研究。

四 纤溶剂

目前心脏骤停的预后是不良的，引起突然心脏骤停的最常见原因为急性心肌梗死和大面积肺栓塞。虽然纤溶剂被作为急性心肌梗死和大面积肺栓塞的一线用药，但在CPR期间，由于心脏的创伤性按压可能会导致出血，理论上使用其有相对的禁忌证。随着纤溶剂在CPR期间运用的相关病例报道和临床研究的增多，突出的一点表明其能增加ROSC和改善生存者的神经功能，其效应主要在于大块的血块溶解和微循环灌注的改善。尽管纤溶剂本身可引起严重或潜在的致命性出血，但临床病例报道和研究在CPR开始即刻后使用纤溶剂，心脏按压联合纤溶剂的使用并没有增加严重的出血并发症，且大多数出血可被有效治疗。因此，在大多数CPR期间，溶栓剂使用可能会利大于弊。

在一组前瞻性的关于常规复苏初期无ROSC者（15min内）使用纤溶剂的研究中（心脏疾病导致的CPR），接受一次性注射5000u肝素及50mg rt-PA （2min以上），如30min内未恢复，重复上述措施，而对照组仅予以常规的CPR。结果没有发现CPR操作的出血并发症，治疗组的ROSC和CCU住院率分别为68％、58％，而对照组为44％、30％。24h后二者的生存率分别为22％、15％，出院生存率二者分别为15％、8％。研究认为在院外不成功的CPR初始，溶栓剂联合肝素应用是安全的，可能会改善病人的预后。

而在评价不知病因或推测为心血管疾病的心室静止和电-机械分离的CPR中，运用t-PA是否有利的研究中。病人随机接受t-PA或安慰剂，标准的CPR持续最少15min,预后指标为出院生存率。结果在1585例心脏骤停的患者，233例进入研究，其中t-PA组117例，对照组116例。t-PA组有一例生存出院，而对照组没有，同时t-PA组和对照组的ROSC率分别为21.4％和23.3%,统计学上均无差异。研究的结果没有发现在不明原因或假定为心血管疾病引起的心脏骤停和电-机械分离CPR过程中，t-PA的使用有利于复苏效果。研究者认为其研究的结果受到统计学的限制，是不是有很小的治疗效果或选择什么样的研究类型可能会有利，仍有待于进一步的研究。

因此，在CPR期间使用纤溶剂这一有前景的药物，其有效性和安全性仍有待于进一步的大规模、随机的、多中心的临床试验来证明，但目前的研究资料表明在CPR期间使用溶栓剂并没有导致出血并发症的增加。

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五 氨茶碱

在CPR期间，由于心肌缺血导致的间质内内源性腺苷的聚集，而产生阿托品抵抗性缓慢而无效的心肌收缩。而氨茶碱是非特异性的腺苷受体拮抗剂，能在多种情况下逆转缺血诱导的缓慢而无效的心肌收缩,同时还可以**肾上腺分泌肾上腺素。

目前有报道在院外心脏骤停的CPR中，在阿托品抵抗的缓慢而无效的心肌收缩中早期运用氨茶碱能改善ROSC。在一组前瞻性随机、双盲和对照研究中，病人在最初剂量的肾上腺素和阿托品运用后，仍为心室静止者，予以250mg的氨茶碱，对照组予以相应的安慰剂，其它抢救措施均按ACLS指南进行。研究结果表明：氨茶碱组较对照组的ROSC率明显增加（22.7% vs.15.6%），而心室静止的逆转率分别为40.9%和26.7%。因此目前认为在院外心脏骤停的阿托品抵抗性缓慢而无效的心肌收缩治疗中，加用氨茶碱可能是个有前景的干涉方法。

六 胺碘酮

胺碘酮属Ⅲ类抗心律失常药物，静脉使用可以阻断钠、钾、钙通道以及α、β受体，适用于治疗房性或室性心律失常，尤其伴有严重心脏功能障碍者。

在CPR中，持续性室速或心室颤动（简称室颤）引起心脏骤停，使用电除颤和肾上腺素后，可以使用胺碘酮。胺碘酮对于控制血流动力学稳定的室速、多形性室速、以及不明起源的宽QRS心动过速均有效。

胺碘酮较其他抗心律失常药物更有效。在相同条件下，促心律失常作用的发生率也低。主要副作用是低血压和心动过缓，与给药的剂量和速度有关，在动物试验中发现单独使用胺碘酮可导致冠脉灌注压的下降，其机制可能在于它的血管扩张和负性肌力作用。但在CPR期间肾上腺素的使用可降低其副作用。目前建议其负荷量为150－300mg溶于20－30mL0.9%NS或低分子右旋糖酐注射液中快速静脉滴注，对复发或顽固性VT/VF补充150mg静推，继以1mg/min静脉滴注6h，以后0.5mg/min维持，24h总量不超过2g。

在CPR中，连续三次除颤失败的室颤被定义为休克依赖型室颤，在所有的心脏骤停中其发生率约为10%～25%，其死亡率约为87%～98%。在休克依赖型室颤的治疗中，双相波除颤被认为是个有效的选择。二个随机的临床试验表明胺碘酮的运用也被认为是个可被接受的、安全的、有效的干涉措施。但目前研究者认为胺碘酮主要的临床效果体现在住院生存率的提高，其出院生存率较低。如在100例接受胺碘酮的院外CPR患者中，可能只有10例住院，1例生存率出院，且还不能证明其神经功能的康复，其总体临床效果与理想的预后和医疗费用仍存在一定的冲突。另外，动物试验表明在低体温情况下，胺碘酮并不能改善复苏的成功率。在休克依赖型室颤中使用普鲁卡因酰胺是可以接受的，但不建议使用。在急性心肌梗死并发复发性室颤，如果所有的其它治疗失败，β-受体阻滞剂可考虑使用，镁、利多卡因、溴苄胺并不建议在休克依赖型室颤中使用。

七 碳酸氢钠

心跳骤停和复苏时，由于组织酸中毒和酸血症是一个动态发展过程，其程度取决于心跳骤停的时间和CPR时的器官血流水平。在CPR期间，足量的肺泡通气和组织血流的恢复是控制酸碱平衡的基础，这要求首先要胸外按压，然后迅速恢复自主循环。

尽管理论上碱剂可以改善酸中毒状态，但很少有研究碱缓冲剂能改善CPR的预后。相反，试验和临床研究表明：碱剂不能增加除颤的成功率和生存率；可以降低CPP；导致细胞外碱中毒和细胞内酸中毒；可引起高渗血症和高钠血症，加重脑水肿；可使儿茶酚胺失活。

在心脏骤停时和之后，足量的肺泡通气是维持酸碱平衡的关键，因此CPR时的高通气被认为是替代碱剂的有效方法。但有文献报道，在CPR过程中，高通气导致的通气力学状态和内源性呼气末正压的出现，可能是心肺复苏中引起电－机械分离现象的可逆原因之一，尤其在一些慢性阻塞性肺病的患者中表现较明显。因而，有学者认为在CPR中出现电－机械分离现象时，可考虑予以短暂的停用呼吸机或人工通气（10-30s）。

目前碳酸氢钠只建议用于原有代谢性酸中毒、高钾血症、苯**类药物过量和心室静止时间较长者，对于后者只限于除颤、心脏按压、建立人工气道、辅助呼吸、血管收缩剂无效情况下，才考虑用药。使用时，建议予以1mmol/kg起始量，如有可能，根据血气分析和实验检查结果得到的碳酸氢盐和计算碱剩余来调整碳酸氢盐的用量。

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谢谢,内容不册