2009年白血病、淋巴瘤学组会议报道

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2009年白血病、淋巴瘤学组会议报道
        2009年6月19-21日，“2009年白血病、淋巴瘤学组会议”在上海召开，会议吸引了近千名白血病专家、学者及临床医师。与会者就急、慢性白血病，淋巴瘤、骨髓瘤及血液系统感染性疾病等专题进行了深入交流。其中，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授等分别对慢性淋巴细胞白血病（CLL）、淋巴瘤的国际临床诊疗新进展进行盘点，成为本届会议的亮点之一，引起与会者的关注。现采撷精要内容，以飨读者。
    利妥昔单抗加化疗：CLL治疗史的里程碑
    利妥昔单抗加化疗方案，不仅对于一线治疗，对于以往经治CLL患者同样是令人鼓舞的选择。欧洲药品局（EMEA）已批准利妥昔单抗联合任何化疗用于CLL的一线治疗。在利妥昔单抗时代，CLL的治疗目标已经发生了彻底改变，从提高缓解率到延长缓解时间，以及到最终延长无病生存（DFS）期。

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一线治疗
    2009年利妥昔单抗（美罗华）淋巴瘤全球***公布了应用利妥昔单抗为主方案的国际CLL8研究。该研究纳入817例CLL患者，中位观察时间为25.5个月。结果显示，R-FC（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）组较单用FC组显著延长了DFS期（42.8个月对32.2个月），并显著提高高危CLL患者生存率和有效率。
    6个疗程治疗后，R-FC组66%患者达到微小残留病灶（MRD）阴性，而FC组仅为37%。R-FC组的3/4级血液系统毒性较FC组更普遍（56%对40%），但重要的是，两组间3/4级感染率无差异（19%对15%，P=0.14）。可见，R-FC对机体适合的一线CLL患者有效，且耐受良好。整个研究组中都可看到无进展生存（PFS）期有明显延长。同时，R-FC在许多高危组中也保持很好的缓解率。
    对于有些不适宜应用R-FC方案的患者，正在研究的其他联合治疗可能为其带来以利妥昔单抗为基础治疗的受益。
    有试验证明，对CLL患者进行利妥昔单抗加大剂量甲泼尼龙一线诱导治疗方案，可能尤其适合那些不能耐受化疗的患者。CLL患者一线治疗可选择的联合方案，例如利妥昔单抗加苯达莫司汀也正在研究中，利妥昔单抗加苯丁酸氮芥的CLL206研究首次中期资料也值得期待。

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二线治疗
    德国CLL研究显示，利妥昔单抗联合苯达莫司汀获得了更高的缓解率（77%），在那些高危患者（如11q缺失,17p缺失或非突变IgVH）中也观察到缓解时间延长（总缓解率分别为92%、44%和74%）。该方案使氟达拉滨治疗后复发的CLL患者同样也获得了缓解。同时，利妥昔单抗加苯达莫司汀的3/4级中性粒细胞减少和3/4级感染的发生率较低（分别为12%和5%）。
    在氟达拉滨治疗后复发的CLL患者中，利妥昔单抗加大剂量甲泼尼龙方案对这些难治性CLL患者（86%Rai分期为Ⅲ～Ⅳ期）的总缓解率为93%，完全缓解（CR）率为36%。
    在以往治疗过及合并自身免疫性溶血性贫血的CLL患者（72%Binet分期为C期者）中，R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+**）方案的总缓解率为70%（使用氟达拉滨后复发者占69%）。利妥昔单抗加苯丁酸氮芥可同样作为一线治疗方案，用于治疗那些不适合含氟达拉滨方案的CLL患者。
    优化利妥昔单抗方案：有效减少疗效变异
    临床研究证据表明，将利妥昔单抗“耐药”称为“疗效变异”可能更合适。临床上应该鼓励优化利妥昔单抗的使用，从而减少其疗效变异。
    为了使利妥昔单抗达到最佳疗效，须要了解影响利妥昔单抗疗效的各种因素。那些血药浓度高和肿瘤负荷低的患者更有可能获得CR和长期生存甚至治愈。因此，很可能大多数对利妥昔单抗反应不佳的患者不是“耐药”，而是利妥昔单抗没有达到与其肿瘤负担相适应的剂量。
    有学者对伴有利妥昔单抗疗效变异患者在应用利妥昔单抗前输注新鲜血浆，提高补体浓度以提高疗效，可使30%患者获益。增加利妥昔单抗的应用量，由原来的375 mg/m2改为500 mg/m2或1200 mg/m2，也可使部分CLL患者达到缓解。
    有研究者提出，对利妥昔单抗联合化疗治疗CLL应进行更深入的研究。利妥昔单抗与减量的FC方案也进入扩大临床研究阶段。利妥昔单抗剂量仍为500 mg/m2，每14天1次，但是分别减少氟达拉滨和环磷酰胺剂量至20 mg/m2和150 mg/m2。该研究共入组48例CLL患者，CR率为77%，中位CR时间为22.3个月。其粒细胞减少、血小板下降和贫血的发生率分别为13%、3%和2%，明显低于CLL8研究中的报告。

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指南更新（NHL部分）介绍
     2009年美国**综合癌症网络（NCCN）对非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床实践指南进行了更新（以下简称《指南》）。利妥昔单抗（美罗华）作为第一个用于临床的嵌合型抗CD20单克隆抗体，在B淋巴细胞恶性疾病治疗中的作用得到了充分证明，且在原发皮肤B细胞淋巴瘤方面也发挥出重要作用。此外，《指南》对该药在合并乙型肝炎病毒（HBV）感染B细胞淋巴瘤患者中的应用提出了建议。

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原发皮肤B细胞淋巴瘤

    《指南》建议，对原发性皮肤边缘区（PC-MZL）或滤泡中心B细胞淋巴瘤（PC-FCCL）中仅限于皮肤的广泛病变（T3），初始治疗可选观察，或利妥昔单抗（R），或局部放疗，或姑息性化疗如苯丁酸氮芥或CVP（环磷酰胺+长春新碱+**）±R。

    对于原发性皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤腿型（PC-DLBCL，LT）中的孤立局部病变（T1～2），初始治疗可选用R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+**）+局部放疗或单纯局部放疗；对仅限于皮肤的广泛病变（T3），初始治疗可选R-CHOP+局部放疗。

    PC-MZL和PC-FCCL的组织学类型为惰性，预后较好。一项回顾性研究对5例PC-MZL和10例PC-FCCL患者给予利妥昔单抗单药治疗。结果显示，总有效率（ORR）为87%，CR为60%，其中PC-FCCL患者的ORR达100%。因此，利妥昔单抗可作为局部治疗无效PC-MZL或PC-FCCL患者的一线治疗选择。

     PC-DLBCL，LT常被视为预后不良，需要临床积极干预，其中R-CHOP方案是合理选择。一项纳入60例PC-DLBCL，LT患者的回顾性研究显示，患者预后较差，5年疾病特异性生存率为41%；但近期接受含蒽环类方案联合利妥昔单抗治疗者，其预后与单用蒽环类方案组相比得到明显改善：R+蒽环类方案组CR为91.6%，2年总生存（OS）率为81%，而单用蒽环类方案组CR及OS仅为62%、59%。

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NHL中乙型肝炎的处理
    《指南》指出，对于接受化疗+利妥昔单抗治疗的HBV阳性患者，采用拉米夫定进行预防性治疗；或在化疗+利妥昔单抗治疗期间，严密监测乙型肝炎病毒载量的动态变化：如果出现HBV DNA升高，临床须及时采用有效抗乙肝病毒治疗措施。
    数据显示，全世界约有4亿慢性乙型肝炎患者，每年有近100万人死于HBV相关肝病，慢性乙肝已成为影响人类健康的严重传染性疾病。化疗+利妥昔单抗治疗可能抑制免疫系统从而引起病毒尤其是HBV的激活，因此《指南》强调在开始治疗前须明确患者是否感染HBV，并在治疗期间密切监测病毒载量。有研究显示，化疗前应用拉米夫定、恩替卡韦等抗乙肝病毒药物进行预防可降低HBV再激活和急性肝炎的发生率。但对于该结论，目前仍需补充大规模循证医学证据。