肿瘤与免疫

飞*

肿瘤免疫学（tumor Immunology）
肿瘤与免疫

是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防止的科学。
肿瘤免疫学的发展史
20世纪初:有人设想肿瘤细胞可能存在肿瘤抗原
50年代：发现了肿瘤特异移植抗原、机体抗肿瘤免疫反应；
60年代：体外实验证明淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应。60年代末提出了免疫监视（immune surveillance）的概念，为肿瘤免疫学理论体系的建立打下了基础。
70年代：单克隆抗体的问世；
80年代中后期-90年代：对肿瘤抗原的性质及其呈递过程，抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识；应用于体细胞治疗开始临床应用；
2000年以来：单抗为主的分子靶向治疗
Key Events in History of Cancer Immunotherapy and Development of TLR9 Agonists



肿瘤抗原:新抗原（neoantigen）
肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen)
异己抗原
肿瘤特异性移植抗原
不存在于正常细胞和其他细胞表面
肿瘤抗原

肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen)

     非肿瘤所特有，癌变后含量增加。如：CEA,CA19-
      9,CA125,CA724,CA153,AFP等。

Burnet提出了免疫监视学说

认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。
免疫抑制时肿瘤发生率
HIV:AIDS病人中，AIDS相关肿瘤发生率显著增加，但非AIDS相关肿瘤的发生率亦显著增加(4422例,总RR为2.7，95%可信区间为2.7～2.8)。
器官移植：国外报道器官移植后应用免疫抑制剂，恶性肿瘤发生率为5%～6%，比普通人群高100倍以上；国内：1977年至2003年6月的肾移植病例共13 969例,肾移植后发生恶性肿瘤210例,肿瘤发生率为5.6‰～42.0‰,总体发生率为15.0‰
针对恶性肿瘤患者而言：
没有免疫是万万不能的。
肿瘤的免疫治疗

主动免疫治疗
      非特异性；
      特异性：疫苗疗法；
被动免疫治疗
      抗体：免疫导向疗法；
      细胞：过继免疫治疗；
细胞因子疗法；
基因免疫治疗。
Immunotherapy Modalities
Active Immunotherapy
Agents that modulate the immune response to native antigens
Cytokines (IL-2, IFN-a)
Cancer vaccines (Provenge®, vitsepen)
Adoptive Immunotherapy With Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs)
Initial studies showed that TILs + IL-2  synergistically activated antitumor responses
Limited therapeutic success because of tumor-induced immune suppression
New approaches include
Modifying lymphocytes to secrete cytokines (eg, TNF, IL-2)
Passive Immunotherapy
Antibody recognizing defined tumor antigen stimulates an antitumor immune response via antibody-dependent cellular cytotoxicity
Monoclonal antibodies (mAbs) such as rituximab and alemtuzumab

肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗
抗体治疗
体细胞治疗：过继免疫疗法
疫苗治疗
基因免疫治疗
干细胞治疗
免疫调节剂

细胞因子的抗瘤作用

IL、IFN、TNF、GM-CSF等；

直接杀瘤；

激活效应细胞；

细胞因子网络，协同效应细胞共同杀瘤。
Cytokines Play an Essential Role in Intercellular Communication
Biologic Response Modifiers in the Adjuvant Setting for Melanoma
Patients with stage IIB or III resected cutaneous melanoma were randomized to either IFN-a for 48 weeks or to observation only
Adjuvant IFN-a significantly reduced risk of recurrence
IFN-a toxicity is treatment-limiting in ~10% of patients
High-Dose IL-2 Therapy Induced Tumor Regression in Patients With Melanoma
Patients with metastatic melanoma (N = 270) were treated with 600,000 to 720,000 IU/kg IL-2 every 8 hours for up to 14 doses with additional cycles as needed
Common DLTs included hemodynamic complications (eg, hypotension, edema, decreased renal function, and respiratory insufficiency)
肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗
抗体治疗：赫赛汀；C225；Avastin；美罗华；
体细胞治疗：过继免疫疗法
疫苗治疗
基因免疫治疗
干细胞治疗
免疫调节剂

目前获得批准的放免治疗药物
Zevalin（ 90Y标记的鼠源性抗CD20抗体）：2002年2月19日FDA批准在美国上市。
Bexxar (131I标记的 tositumomab)：2003年6月30日FDA批准在美国上市。

肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗　
抗体治疗　
体细胞治疗：过继免疫疗法
疫苗治疗
基因免疫治疗
干细胞治疗
免疫调节剂
Selected Cells of the Human Immune System
Selected Cells of the Human Immune System (continued)

细胞过继免疫治疗
体外致敏病人自身淋巴细胞，进行大量扩增后，回输病人体内，发挥杀伤肿瘤的功能。

常用的细胞过继免疫治疗方法
LAK细胞
淋巴因子活化的杀伤细胞（Lymphokine activated killer cells）
杀伤活性及针对性较差



CIK细胞
细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine induced killer cells)
主要功能成分：
NKT细胞
CD8+ T细胞
CD4+ T细胞

T细胞的抗瘤作用

CTL属T8细胞，直接杀伤肿瘤细胞;
高度特异性；
效靶比；
连续杀伤；
免疫记忆；
TIL中含有CTL.
T-Cell Activation Is Required for an Effective Antitumor Response
Maturation of Dendritic Cells Is Necessary for Full T-Cell Activation
NK细胞的抗瘤作用


广谱性；非特异性；
机体抗瘤第一道防线；
直接杀伤；
释放介质；
ADCC;
LAK细胞和TIL细胞中含有NK细胞；








肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗
抗体治疗
体细胞治疗：过继免疫疗法
疫苗治疗
基因免疫治疗
干细胞治疗
免疫调节剂
疫苗疗法
癌抗原接种-瘤细胞疫苗:增加免疫原性；
物理方法；
化学方法；
生物方法；
肿瘤细胞在基因水平上的修饰MHC-I，B7，
细胞因子，病毒(NDV、H101等），细菌等；
多肽疫苗：TAA，TSA，癌基因蛋白肽抗原；
树突细胞疫苗（DC） ；
热休克蛋白作为抗原载体：免疫佐剂；
疫苗免疫效率的放大:对CTLA-4的阻断。
BCC疗法
Tumor Antigens Present Target for Cancer Immunotherapy—Vaccine Development
Antigenics公司个体化癌症疫苗Oncophage （vitespen，原名HSPPC-96）用于转移性黑素瘤的III期临床研究的初步结果

该研究显示接受本品治疗的患者的中位生存期较其它疗法延长50%的（20.9个月vs 12.8个月）。


抗原提呈细胞-树突细胞治疗
分离人PBMC
获取TAA
TAA**DC----TAA特异的DC；
                                       GM-CSF、IL-4
提高特异DC免疫活力：GM-CSF+IL-4；
特异DC回输，**T-淋巴细胞---CTL；

Dendritic Cells Are Required for T-Cell Activation


肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗
抗体治疗 ；
体细胞治疗：过继免疫疗法
疫苗治疗
基因免疫治疗
干细胞治疗
免疫调节剂
基因免疫治疗
免疫治疗
癌基因与抑癌基因
提高化敏感性
以基因工程病毒为载体的治疗

腺病毒载体(P53+GM-CSF+HSP)

肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗
抗体治疗
体细胞治疗：过继免疫疗法
疫苗治疗
基因免疫治疗
干细胞治疗
免疫调节剂


病例 (2002-9)
女性，49岁
主因左乳癌术后12年，右锁骨上淋巴结及肺内转移1年入院

肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗
抗体治疗 ；
体细胞治疗：过继免疫疗法
疫苗治疗
基因免疫治疗
干细胞治疗
免疫调节剂
非特异免疫治疗
微生物及其有关成分：BCG、短小棒状杆菌、
        溶血性链球菌制剂（OK-432）、沙培林、高聚
        生等。
多糖类：香菇多糖等。
胸腺素：日达仙、迈普新、胸腺五肽等。
合成免疫调节剂：聚肌胞、左旋咪唑等。
其他：中医中药等。




肿瘤免疫治疗的作用

抑制或消灭肿瘤细胞-特异性抗肿瘤免疫；
提高机体的普通免疫功能：水涨船高；
改善机体一般状况。

容易忽略的问题肿瘤免疫治疗的核心障碍：特异性免疫耐受
Overview:The Antitumor Immune Response
Tumors Can Suppress Dendritic Cell Maturation and Induce T-Cell Anergy
Tumors Often Inhibit the Antitumor Immune Response
Summary—Tumor Immunology
The adaptive immune response to tumor antigens requires antigen presentation with appropriate costimulatory signals
T cells play an integral role in eliminating tumors
Dendritic cells are the most effective antigen-presenting cells
Maturation of dendritic cells is required to induce a robust T-cell response
Tumors can inhibit maturation of dendritic cells, thus down-regulating activation of T cells
容易忽略的问题

肿瘤免疫促进作用；
免疫治疗的副作用：自身免疫；血管渗漏等；
病人的状态：瘤荷、肿瘤分期、伴随疾病、免疫状态及一般状况、受体状况、与其他治疗的配合（如化疗）

针对恶性肿瘤患者而言：
免疫不是万能的。
Enhancing the Antitumor Immune Response
Elements of an Antitumor Immune Response Present Therapeutic Opportunities
Novel Immunotherapies May Overcome Tumor-Induced Immune Suppression
Novel Immunologic Targets for Cancer Therapy
Potential Advantages and Disadvantages of New Immunotherapy Agents
Potential Advantages
Specificity
Has increased combinatory potential
Versatility
Targets a wide range of tumor types
Has potential to fight tumor heterogeneity
Immune memory  
May enhance response durability and survival
Potential disadvantage
May cause overstimulation of immune system resulting in autoimmunity
Examples: vitiligo, hypophysitis, thyroiditis
Summary—Cancer Immunotherapy








小结--对于恶性肿瘤患者：

免疫治疗不能万能的；
没有免疫是万万不能的；
综合治疗是关键。
维持正常免疫功能的常见方式（参考）

心情舒畅；
睡眠充足；
劳逸适度；
饮食合理；
中医调理；
药物调节。