肾性贫血的诊治

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肾性贫血的诊治原则-K/DOQI(2)

指南条款八:铁剂的服法
1. 为保证CKD 患者达到并保持Hb 在110～120 g/L (Hct 在33 %～36 %) ,EPO 治疗的同时必须服用铁剂以防缺铁及保持适当铁贮备。(证据)
2. 口服补铁时, 成人每日服用元素铁至少200mg ,儿童每公斤体重每天服元素铁2～3mg。
3. 成年的CKD 患者、家庭血液透析患者及腹膜透析患者单纯口服铁剂时可能仍不能满足适当铁代谢的需求(证据) 。因此,可(在初次试用25 mg 后) 采用一次性静推500～1 000mg 右旋糖酐铁(严格注意部分国产静脉注射铁剂的不耐受),视需要可重复给药。至2000 年元月前,没有人推荐一次大剂量静推葡萄糖酸铁。(观点)
4. 血透患者试用口服铁剂补铁治疗的方案目前是可接受的,但口服铁剂不能保持TSAT> 20 %、血清铁蛋白> 100 μg/L 且Hb 达到110～120 g/L 或Hct 在33 %～36 %。(证据)
5. 要保持Hb 在110～120 g/L (Hct 在33 %～36 %) 之间,大多数血透患者需要定期静脉注射铁剂。(证据)
6. 静脉补铁可按多种方案进行。如果TSAT < 20 %且/ 或血清铁蛋白< 100μg/L ,贫血专家工作组推荐成年患者每次透析时静脉注射100 mg 共10 次或每次125mg 共8 次( 观点) 。如果TSAT 仍然< 20 %或/ 和血清铁蛋白仍然< 100μg/L ,建议按上述方法再用一疗程。一旦TSAT ≥20 %且血清铁蛋白≥100μg/L ,静脉注射铁剂的推荐剂量为每周25～125mg(参见“指南条款六: 目标铁代谢水平”)(观点) 。每周三次至每两周一次静脉给药以便12 周内铁剂补充的总量达到250～1000mg ,这种间隔方案也都是可取的。(观点)
7. 当TSAT 达到20 %～50 %、血清铁蛋白达到100～800μg/L 时,多数患者的Hb 能达到110～120 g/L (Hct 达到33 %～36%) (证据) 。当患者的TSAT >50 %或/ 和铁蛋白> 800 μg/L ,应停用静脉铁剂, 停用期可达3 个月,其间若再用静脉铁剂治疗,必须先复查铁代谢指标(观点) 。当TSAT 降至50 %以下且血清铁蛋白降至800μg/L 以下,可恢复静脉补充铁剂,每周一次,剂量减少1/ 3～1/ 2 。
8. 达到目标Hb/ Hct 水平及铁贮备后,血透患者静脉注射铁剂的维持剂量为25～125 mg/ 周不等。目的是通过每周静脉补充一定量的铁剂以保证血透患者在安全且稳定的铁代谢水平上保持目标Hb/ Hct 。在维持治疗过程中,至少每3 月对铁代谢水平监测一次,监测的指标是TSAT 及血清铁蛋白。(观点)
9. 需要采用静脉铁剂维持的CKD 患者无需口服铁剂治疗。



指南条款九:试用量静脉铁剂的用法
首次静脉滴注右旋糖酐铁之前,应静脉注射一次试验剂量为25 mg 的右旋糖酐铁(成年患者) 。体重在10kg 以下的儿童为10mg , 在10～20kg 的儿童为15mg 。如无快速过敏反应发生,以后常规静脉注射右旋糖酐铁时无需再做过敏实验。按包装说明, 右旋糖酐铁应缓慢静推,每分钟不超过1ml 。(观点)
成人静脉注射葡萄糖酸铁之前,也应当用25mg 作一次试验。如无快速过敏反应发生,以后常规静脉补葡萄糖酸铁时无需再做过敏实验。按包装说明,试验用的葡萄糖酸铁应当稀释于50ml 注射用生理盐水中,静滴60min 。另外,按包装说明,葡萄糖酸铁对儿童患者是否安全有效尚未确定。
静注右旋糖酐铁及葡萄糖酸铁均会发生急性副作用。而静注右旋糖酐铁还可能引起迟发性副作用。出现过敏反应的患者不到1%, 严重过敏反应极少见。静滴右旋糖酐铁致死者临床报道极少,而葡萄糖酸铁尚无致死性报道。有多种药物过敏史的患者易对右旋糖酐铁发生急性副作用。过敏反应多发生于静滴后数分钟内,静推肾上腺素、苯海拉明及皮质激素后很快好转。试验量铁剂静滴后应观察15～60 min , 确保没有过敏反应发生。
指南条款十:口服补铁
口服补铁时,成人患者应每日分2～3 次共服元素铁200mg , 儿童用量为2～3mg/ (kg•d) 。空腹且不同时服其他药物时,口服铁剂吸收最好。(观点)
在CKD 及腹透患者每日铁丢失量很少时, 每天口服200mg 元素铁即可补充丢失的铁并保证有正常的造血。红细胞生成亢进时,也包括EPO 治疗时,肠道铁吸收就增加。而当铁蛋白大于100μg/L 、TSAT> 20 % 时,肠道铁吸收就减少到很低的水平。口服的铁剂应为铁盐形式,如硫酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁,价格较为便宜。而多糖铁价格昂贵,副作用多(如恶心、呕吐、腹部不适),效果也不一定好。口服铁剂前2h 或服后1h 进食可影响铁吸收,磷酸铝吸附剂也可降低铁吸收。口服不能耐受的患者可以小剂量多次服用,或睡前服用。
总之,指南条款五至十讨论了保证有效RBC 生成的补铁问题,包括“何时补”“、补多少”及“如何补”。1993 年,50 % 以上的美国CDK 患者存在缺铁的问题,在目前中国CKD 患者中,缺铁可能更严重。
监测铁代谢的最佳指标包括TSAT[ TAST = 血清铁×100/ 总铁结合力(即循环中的转铁蛋白)]及血清铁蛋白,前者主要反应RBC 生成中可即时利用的铁,而后者更主要地反应铁贮备,两者同时大幅下降者缺铁可能性大,而两者不明显下降者炎症性铁利用障碍可能性大。EPO 治疗后血清铁蛋白继续下降多说明是铁缺乏,如果血清铁蛋白绝对上升而TSAT 猛然下降则说明是炎症性铁利用障碍。对于CKD 患者来说,TAST<20 % 时即说明绝对性缺铁,不过部分患者即使TSAT<20 % 仍能维持Hb 在目标范围。在欧洲,低色素红细胞百分比( <10%) 也用于判断铁代谢状态。而骨髓活检不便于用来反复监测铁代谢。
成年CKD 患者在三个月内Hct 由25 % 提升至35 % 所需铁剂的总量为1 000mg , 其中600mg 用于RBC 合成,另400mg 补充持续性失铁,达到目标Hct 后每三个月的补铁量为400 ～500mg 。有人提出在EPO 治疗之前,应先补铁将TSAT 提升至25 %～35 % 及血清铁蛋白提升至200～400μg/L 。
静脉补铁优于口服补铁,前者可节省EPO 用量及增加(或许有***的作用) EPO 效应。对大多血透患者来说,只有静脉补铁才能满足达到及保持目标Hct 的要求,极少部分血透患者以及较多腹透及非透析患者采用口服补铁也能达到并保持目标Hct 。
关于铁过量的认定在CKD 患者中仍然是有争议的问题,目前尚没有公认的界定指标,多数含铁血黄素沉积症者为输血所致(其TAST 多超过80 %) ,TAST 超过50 % 是否有害尚未证实,而目前临床上无需将TAST 提升至50 % 以上。血清铁蛋白保持在300～800μg/L 的透析患者并不发生铁过量相关并发症。一旦TAST 及铁蛋白超过上述范围,应停用静脉铁剂,因为铁过量可能增加感染的机会,长期血透患者的肝脏损害应与病毒性肝炎相鉴别。
EPO 的应用
EPO 刚用于临床时,因为不能肯定它是否有效及其有效剂量是多少,所以首先采用的给药途径是静脉用药,以便让100 % 的EPO 完全吸收且直接到造血组织中发挥作用。此后药代动力学研究发现,皮下注射EPO 较同等剂量静脉用药的有效血药浓度持续时间更长,所以EPO 多采用皮下注射。皮下用药较静脉用药更有效,鉴于此,贫血组专家推荐皮下注射为EPO 的最佳给药方法。




指南条款十一:EPO 的服用途径
1. CKD 患者及腹透患者应采用皮下注射EPO 。(观点)
2. 血透患者的最有效EPO 给药途径为皮下注射。(观点)
3. 皮下注射EPO 时,每次的注射部位应轮换变动。(观点)
同样地达到相同目标Hb 水平,皮下给药较静脉给药要节省EPO 15%～50 %, 多数CRF 患者及腹透患者不接受静脉给药。因血透患者静脉给药更方便,部分患者不接受皮下注射且不考虑EPO 费用问题,EPO 静脉给药未尝不可。在发展中国家,EPO 的用药途径应尽量采用皮下注射。另外,适当增加给药频度可能提高EPO 的效果,同等剂量的EPO 分每周三次注射较每周一次更好,但每天注射并不一定比每周2～3 次好。
指南条款十二:EPO 的起始用法
1. 皮下注射　①成人患者皮下注射EPO 剂量应为80～120 U/ (kg•周)( 通常为6 000 U/ 周),分为2～3 次给药。②与5 岁以上的儿科患者及成人患者相比,5 岁以下的患儿通常需要更大剂量(300 U/ kg•周) 。
2. 静脉用药　血透患者若开始EPO 治疗时就采用静脉给药,其剂量应为120～180 U/ (kg•周)( 通常是9 000 U/ 周),分3 次给药。
指南条款十三:改静脉注射EPO 为皮下注射
1. 血透患者在改静脉注射EPO 为皮下注射时, 若Hb 及Hct 尚未达到目标值,应将其每周静脉用药的总量分2～3 次皮下注射。
2. 血透患者在改静脉注射EPO 为皮下注射后, 自Hb 及Hct 达到目标之日起,皮下注射EPO 的剂量应为原每周静脉用药总量的三分**(观点) 。再往后的剂量应根据“指南条款十六: EPO 剂量的调整”作相应的调整。
尽管大量的研究表明皮下EPO 用量较静脉用量小,但临床上仍有较大的个体差别。因此改换EPO 给药途径后, 对血透患者皮下注射EPO 的治疗反应必须得到严密监测, 其剂量调整做到个体化,避免过高的Hb 水平。如果换成皮下注射后,维持目标Hb 及Hct 的皮下注射剂量较原静脉用药剂量还大时,应再恢复静脉注射。
指南条款十四:启用或转用皮下注射EPO 的策略为使更多的患者接受皮下注射EPO , 下列策略可供采用观点)
1. 患者开始透析后,继续采用皮下注射EPO 的给药途径。
2. 向透析患者宣教皮下注射的优点(既省钱又更有效) 。
3. 制订科室通行制度,规定所有血透患者一开始就用皮下注射,并统一注射时间。
4. 采用最***的注射用针(如29 号针) 。
5. 采用多种剂量规格的含苯乙醇的EPO 。
6. 将每周总剂量分次注射(每次注射体积越小, 不适感越小) 。
7. 每周总剂量小的患者应采用每周一次注射的方法。
8. 在上肢、大腿及前腹壁等部位轮换注射。
9. 只要有可能,就应鼓动患者自己注射EPO 。




指南条款十五:EPO 治疗过程中监测Hb 及Hct
自治疗开始起或自EPO 剂量调整之后,直至稳定的目标Hb/ Hct 、及EPO 用量达到之前,对患者的Hb/ Hct 应每1～2 周监测一次。稳定的目标Hb/ Hct 一旦达到及EPO 用量确定之后,应对患者的Hb/ Hct 每2～4 周监测一次。
指南条款十六:调整EPO 剂量
如果在开始EPO 治疗后或在增加EPO 剂量后, Hct 在2～4 周内的升幅<2%, 则EPO 用量应增加50 % 。如果开始EPO 治疗或增加EPO 剂量后,Hb (Hct) 每月上升的绝对值超过30 g/L (8%) ,或Hb (Hct) 超过目标值,则EPO 的每周剂量应减少25 % 。EPO 的每周剂量调整后,每次给药剂量及每周给药频率也作相应调整。(观点)
EPO 给药方案应根据患者的反应作个体化调整,从EPO 的治疗反应来看,患者可分为快反应型与慢反应型,前者在常规剂量的EPO 治疗后,Hb 及Hct 于1 月内上升幅度达到8% 或超过目标值,而后者则在治疗后Hb 及Hct 缓慢上升, 所以有人主张前者在达到或超过目标值后应停用EPO 治疗1～2 周,而后EPO 用量改为原剂量的75 %, 或EPO 注射频率下调。如果暂停EPO 后Hb 及Hct 上升速度明显下降,而致Hb 出现大幅起伏。因此多数学者主张对快反应者采用减量或延长给药间期方案。
指南条款十七:皮下用药不能耐受者改静脉用药血透患者不能耐受皮下注射EPO 时应改为静脉用药。静脉注射EPO 用量应比原皮下用量高出50 %, 或直接按120～180 U/ (kg•周)( 通常为9 000 U/ 周) 分三次给药。(观点)
指南条款十八:EPO 腹腔内用药
不能采用皮下注射及静脉注射EPO 的腹透患者可考虑腹腔内用药。腹腔给药时要求腹腔中透析液已排空或残贮很少。腹腔注射所需剂量可能大于静脉注射及皮下注射的剂量。(证据)
腹腔中注射EPO 可能为透析液所稀释,从而延缓了EPO 的吸收。出于这一原故,腹腔注射EPO 的剂量要大于静脉及皮下注射的剂量。而腹腔中贮有较多透析液时注射EPO 可能造成未吸收的EPO 随透析液排出而浪费。




指南条款十九:围手术期及并发性疾病时EPO 用量
当患者接受手术、合并重症急性疾病或因急性失血需输血时,需调整EPO 用量。
发生感染、肿瘤及慢性炎性疾病时,或在手术以后,机体对EPO 的反应会发生改变。具体情形下如何调整尚无确定方案。功能的肾移植术后,通常在8～30 天移植肾分泌EPO 才恢复正常,此前是否该用EPO 治疗亦无资料支持。手术或其它可预料的失血合并症发生前加大EPO 用量的做法也开始有证据支持。
EPO 不敏感
95% 的患者静注EPO 450 U/ (kg•周) 或皮下注射EPO 300 U/ (kg•周)4～6 月后,Hb 及Hct 水平明显上升,提示铁储备充足。当铁储备充足时予以上剂量的EPO 仍不能达到目标Hb 及Hct 者视为EPO 不敏感。
指南条款二十:EPO 治疗不敏感的原因[19 ,20 ]
EPO 治疗不敏感的最常见原因是缺铁。铁储备已补足仍对EPO 治疗不敏感者,应考虑以下原因:
1. 感染或炎症(如透析通路相关的感染、外科性炎症、AIDS 、SLE) 　　通过细胞因子影响EPO 疗效,可检测C 反应蛋白(CRP) 推测其影响。去除感染灶可恢复EPO 效应。以血透患者的血管通路感染和CAPD 患者的腹膜炎最常见。
2. 慢性失血
　　是临床上应考虑的常见原因,通过引起缺铁而致EPO 不敏感。
3. 纤维性骨炎
　　纤维性骨炎的纤维化程度与EPO 的敏感性呈反比。因红骨髓组织纤维化所致。
4. 铝中毒
　　仅延长达到目标Hb 的时间,并不影响EPO 的治疗反应。
5. 血红蛋白病(如α及β型地中海贫血,镰刀状细胞性贫血) 　　α及β型地中海贫血、镰刀状细胞性贫血对EPO 反应不敏感,即使大剂量长疗程使用EPO , 效果仍然不佳。这类疾病在亚洲更多见。
6. 叶酸或维生素B12 缺乏　　尽管多数研究表明,EPO 发挥疗效并不需要额外补充叶酸或维生素B12 ,但EPO 不敏感者加用叶酸及维生素B12 有利于EPO 最大限度发挥作用。叶酸及维生素B12 不足时,EPO 治疗可能引起巨细胞血症(未成熟网红细胞入血) 。不过,铁负荷过大也能引起巨细胞血症。
7. 多发性骨髓瘤　　文献中有部分患者对EPO 反应较差。
8. 营养不良
　　低白蛋白血症的透析患者通常合并Hb 下降,这类患者常有慢性炎症反应。
9. 溶血　　
除上述原因以外,有两项研究发现血清CRP 水平可以预测EPO 疗效。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 能否影响EPO 疗效一度引起争议,尽管基础研究提示ACEI 可能抑制造血组织对EPO 的反应性,但临床上仍无充足有力的研究依据对这一问题作出结论。新近报道的两项研究结果相互矛盾,其一结论认为,依拉普利控制高血压的患者要达到相同Hb 水平所需EPO 用量较心痛定控制者多出75 %, 而另一结论认为,用与未用ACEI 的血透患者EPO 需要量无差别。多数学者持ACEI 能影响EPO 疗效的观点,主张临床上难以解释的EPO 不敏感者应停用或不用AECI[21] 。除多发性骨髓瘤外,其它的恶性肿瘤也可能引起贫血,EPO 疗效不佳时通常要增大用量。




指南条款二十一:血液专科医师会诊时机
如果按“指南条款二十: EPO 治疗不敏感的原因”检查仍未发现EPO 不敏感的原因时,建议请血液科医师会诊。(观点)
指南条款二十二:EPO 不敏感患者
EPO 不敏感患者的贫血治疗可采用EPO 时代之前的贫血疗法。(观点)
目前尚没有任何疗法较EPO 治疗肾性贫血更有效。其它方法或仅部分显效或无效,还常常伴有严重副作用。以下方法可能对部分未用EPO 治疗的透析患者有效,但不能肯定EPO 不敏感者使用后能增强EPO 的疗效。
1. 肉毒碱:有报道认为肉毒碱增加对EPO 的效应,减少EPO 用量,但这些研究多未设对照,样本小。一研究比较肉毒碱治疗组与安慰剂组对EPO 的剂量反应,肉毒碱治疗组对EPO 反应增强,但不能排除其铁储备充足的原因。
2. 雄激素:雄激素是否能改善EPO 效应仍有争议。近年来有研究指出,雄激素(用在50 岁以上的男性患者) 治疗贫血的疗效与EPO 相当(50 岁以下的男性及所有女性患者), 且价格较EPO 便宜。没有资料证实EPO 和雄激素合用会更有效或EPO 疗效有提高。但雄激素有副作用,尤其对女性患者。
3. 透析配方、透析充分性及膜的生物相容性:这一方面也不确定。近来,一些说服力不充分的临床研究表明,EPO 的疗效与透析的充分性或透析的剂量有关。这更适用于严重的尿毒症患者。
指南条款二十三:慢性肾衰患者接受红细胞成分输血红细胞成分输血的指征包括:
1. 已出现贫血相关症状及体征的严重贫血者, 如急性失血致血流动力学不稳定者。(观点)
2. 伴慢性失血的EPO 不敏感患者
红细胞成分输血时应遵从美国内科医师的如下原则: ①确定贫血的性质及纠正的可能性,以便可纠正的贫血得到相应的治疗; ②确定通过红细胞成分输血可以减轻相应症状及体征。如果没有可能逆转的症状及体征,则不要输血。
EPO 治疗可能相关的副作用
EPO 进入临床应用初期,临床研究规模较小,多无对照, 因此出现了有关EPO 治疗的多种副作用的大量报道。其中多数副作用在此后的应用中并未出现,而且非肾性贫血患者应用EPO 治疗后也未见此类副作用,提示EPO 治疗可能不是这类副作用的直接原因。




指南条款二十四:EPO 治疗的副作用 —高血压
所有CKD 患者均应监测血压,特别是初用EPO 者。为了控制EPO 治疗相关的血压升高,应当采用降压治疗或在原降压方案中增加降压药物,Hb 及Hct 迅速上升者应当同时减少EPO 剂量。
此次,专家组总结了47 篇文献,涉及3 428例EPO 治疗患者,其高血压的发生率为23 %。EPO 治疗中高血压的发生与多种因素相关,其中内皮细胞及血管平滑肌细胞的作用为近期多数研究者所关注。体外研究证实,EPO 可能抑制IL21 诱导的血管平滑肌细胞凋亡而导致高血压,因为一氧化氮的合成受到抑制,不过有作者将人内皮细胞与EPO (4 U/ ml) 一起培养1～6 天,一氧化氮合成酶mRNA 水平增高,但内皮素水平不变,提示EPO 对内皮细胞有舒张作用。体内实验中静脉一次予100 U/ kg EPO 导致平均动脉压上升,但皮下给药则不致血压升高。平均动脉压升高与血浆内皮素/ 前内皮素比值升高有关,也可能与细胞内离子钙增加及一氧化氮抵抗有关。
高血压发生率与EPO 用量及Hct 水平无关。非肾性贫血患者应用EPO 治疗是否发生高血压未见报道。EPO 治疗后出现高血压或高血压恶化与血管壁反应性增高、红细胞增多引起的血流动力学改变有关。
非难治性高血压者不必停用EPO。应用EPO 后出现的高血压治疗与常规血透患者的高血压治疗无差别。高血压脑病者停EPO 直至病情平稳。
指南条款二十五:EPO 治疗的副作用 —癫痫
无须因顾虑EPO 治疗后新发作的癫痫或有癫痫病史者发作频率改变而对患者的活动加以限制。癫痫病史不是EPO 治疗的禁忌证。(证据)
尽管早期的临床观察发现EPO 治疗的最初3 月有癫痫发作增多的现象,但随后的研究说明没有证据证实EPO 治疗增加癫痫风险性,除非有高血压脑病。有癫痫病史者也无须禁用EPO 治疗,因为没有研究结果证明EPO 治疗的ESRD 患者的癫痫发作风险更大。十项研究中的EPO 治疗患者在头三个月癫痫发生率为0～13 %,均未报道EPO 治疗前有无癫痫史。有一项对照性研究报道未接受EPO 治疗的透析患者的癫痫发生率为5%。
1. 无论是自体血管瘘还是合成血管的透析通路,EPO 治疗后无须额外加大对血管通路血栓形成的监测力度。(证据)
2. 与未用EPO 治疗的患者相比,EPO 治疗的血透患者无须增大肝素用量。(证据)
该专家组共综合了26 项研究的结果,涉及4 110 血透病例,EPO 治疗的目标Hct 为< 36 %,而实际的Hct 为34 %,其血管通路血栓形成的总体发生率为715%。有一项研究比较了用EPO 治疗与未用EPO 治疗的两组患者,并未发现两组间血管通路血栓发生率存在差异。EPO 治疗并不促进自身血管瘘的进行性狭窄。
尽管Hct 上升至30 %以上后,患者的血液凝血功能有明显改善,但北美的多中心研究没有证据支持EPO 治疗者Hct 升高后需要增加透析器肝素的用量。不过,欧洲的一研究指出,透析器中肝素的用量需要增加20 %～40 %。
虽然接受EPO 治疗的血透患者逐年增加,但尸检资料表明,血透患者的肺部血栓发生率无变化。一组小例数的研究,报道腹透患者EPO 治疗后外周血缺血性疾病的发生率增加。接受EPO 治疗的糖尿病患者的情形可能不同,本指南中未加以说明,可能与目前尚没有大型前瞻性随机研究有关。
指南条款二十七:EPO 治疗的副作用 —高钾血症与未用EPO 治疗相比,EPO 治疗的血透患者无须增大血清钾的监测力度。(证据) 早期EPO 治疗的报道指出,EPO 治疗可导致严重高血钾,而新近的研究否定了EPO 治疗的这一副作用。五篇报道中的1167例EPO 治疗者中仅12 例出现高血钾,另两个病例数达1 000例的研究报道中,高钾血症的发生率不到1%。有研究表明,EPO 治疗组高钾血症的发生率与非EPO 治疗组相当,甚至更低。

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EPO 治疗的透析患者的癫痫发生率为5%。
1. 无论是自体血管瘘还是合成血管的透析