变应性鼻炎的发病机制

要*动

　　变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是耳鼻咽喉-头颈外科的常见病之一,是由IgE介导的有多种免疫或性细胞和细胞因子参与的鼻粘膜的Ⅰ型变态反应性疾病,临床上以鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进、鼻黏膜肿胀为主要特点。关于本病的研究已有较多文献报道,现就近年来其发病机制的研究作一综述。
1　IgE及其受体
IgE主要由呼吸道和消化道黏膜的固有层浆细胞产生,在变应性鼻炎的发病中起关键作用。变应原进入机体后,被抗原呈递细胞(APC,包括巨嗜细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、B淋巴细胞)吞噬,经细胞内吞噬溶酶体降解后的变应原位于APC表面,与主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子形成复合物,被辅助诱导T淋巴细胞所识别激活B细胞,导致变应原特异性IgE的产生,IgE附着于肥大细胞和嗜碱细胞表面,当再次接触变应原后,IgE与白三烯等介质,进而**鼻黏膜引发一系列症状[17]。IgE的Fc受体有两型[18]:Ⅰ型(FcεRI)是高亲和力受体,主要分布于肥大细胞和嗜碱细胞表面;Ⅱ型(FcεRII或CD23)是低亲和力受体,主要分布于
巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞和血小板表面,具有调节IgE生成、B细胞分化和抗原呈递等功能。Ⅱ型受体又分为a、b两个亚型:a亚型参与B淋巴细胞的分化,b亚型通过IL-4诱导IgE的合成。细胞表面高亲和力IgE受体(FcεRI)的聚集是过敏反应的一个重要特征[19],而单体IgE抗体可改变FcεRI抗体)可以减少血清IgE量及FcεRI受体表达而起治疗作用。近年亦有研究[21-22]显示,IL-4在IgE介导的过敏性疾病中发挥重要作用,IL-4主要是由Th2细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞产生,并　可通过反向激活嗜酸细胞、促进IgE的合成及诱导Th2分化来调节过敏性炎症的发生,从而形成一种逐步放大的级联效应。以IL-4及其信号通道为靶点治疗过敏性疾病目前正在研究之中。研究IgE及IL-4对开发AR的新型治疗药物有启示作用。4的主要来源,而且是变态炎症反应发生的始动器,而
不是效应器。
2　Th1与Th2平衡机制
T细胞是免疫系统的基本组成,并且在免疫应答过程中发挥重要作用,既参与对感染的适当免疫反应又参与对过敏原的超敏反应[4]。传统观点认为,根据分泌因子的不同可将CD4+T细胞分为Th1和Th2两个亚群[10],Th1主要分泌IL-2、IFN-γ、TGF-β和TNF,主要参与抗感染的细胞免疫应答;Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-13,参与变态反应的体液免疫应答。而过敏性疾病的发生则主要是由Th2细胞驱动的,变应性鼻炎患者Th1数量下降,Th2水平研究认为,CD4+T细胞存在一种新的亚群Tr1 (Tregulatory 1),且发现Tr1可抑制抗原特异性免疫反
应,下调体内的超敏反应,对保持免疫系统平衡及预防过敏性疾病的发生发挥根本作用。Akdis等[12]对正常个体及过敏性体质患者进行研究,提出变应原特异性Tr1和Th2细胞之间的平衡在过敏性疾病的发生中起关键作用,Tr1细胞可分泌IL-10和TGF-β,具有T细胞抑制作用,并可抑制Th2特异性反应,且体外试验表明,抑制Tr1细胞的活性,则Th2反应性提高。而IL-10是一种广泛性细胞调节因子[13],最初认为IL-10是Th2细胞因子,可抑制Th1反应,但越来越多的研究认为,IL-10可由激活的T细胞、肥大细胞和巨噬细胞产生,可抑制体内IgE的合成,并可阻止单核/巨噬细胞的抗原呈递能力,具有广泛的免疫抑制作用,在免疫和炎症反应中发挥重要作用。发挥重要作用,通过调节Th2驱动的IgE抗体反应而重建Th1/Th2平衡,形成改进了Th2应答,而这种免疫应答与暴露于高浓度的变应原及高滴度IgG和IgG4抗体有关。Ciprandi等[15]的研究亦表明,IL-10在免疫治疗中对诱导特异性免疫耐受起关键作用,经过免疫治疗的变应性鼻炎患者相对于未治疗者体内IL-10显著增加。可见,用IL-10作为免疫抑制剂对过敏性疾病进行免疫疗法将会有广阔的应用前景,但目前尚无用IL-10对变应性鼻炎进行免疫治疗的实验研究,离临床阶段相距更远。现已证实,Th1、Th2细胞是Th前体细胞(pTh)在特定的抗原**及多种信号综合作用下,分化为中间阶段的Th0细胞,在不同因素作用下,Th0细胞选择性地向Th1或Th2分化。有研究认为,从出生出生不久的新生儿在遇到抗原**时倾向于Th2免疫应答,迅速产生IgE抗体,但非特应型体质儿童在1岁左右将快速抑制Th2免疫应答,达到Th1/Th2网络平衡,而在特应型体质儿童则巩固加强Th2免疫应答,同时IFN-γ表达缺陷,使Th1/Th2比例失调。总体来说,5岁之前正常儿童的免疫系统发育基本
成熟,已达到Th1/Th2平衡。Hoffjan等[16]的研究显示,免疫系统的发育在18个月和12岁左右会出现高Th1应答反应。据此,在幼儿时期监测Th1/Th2水平并调节其平衡及发展倾向,进行免疫干预,平衡Th1/Th2应答,对预防及治疗变应性鼻炎起重要作
3肥大细胞、嗜碱细胞及相关炎症介质
变应性鼻炎的发生可分为两个阶段：一，致敏，致敏原进入鼻腔，被粘膜中的抗原递呈细胞捕获加工，将抗原肽递呈给初始T细胞，使Th2细胞子数量增多.,TH2细胞分泌IL_4,后者作用于  细胞是其转换为浆细胞，并产生IgE.IgE借其在肥大细胞或嗜酸性细胞表面上的受体结合。这个阶段为致敏阶段。二激发阶段又可分为早期相反应和迟发相反应。早期相反应是暴露于变应原几分钟后开始,主要是通过肥大细胞脱颗粒释放介质引发鼻痒、打喷嚏、流鼻涕等症状,而迟发相是在接触变应原2~4 h后,炎性细胞激活释放介质引起鼻充血和鼻塞[2]。而IgE、肥大细胞、嗜碱细胞和嗜酸细胞是组成变应性炎症的必备条件。
3.1　肥大细胞　肥大细胞不仅参与Ⅰ型超敏反应,而且在非过敏性疾病的发生中亦起重要作用。在AR患者中,肥大细胞不仅诱导B细胞中IgE的合成,产生大量的Th2细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6,而且可通过肥大细胞IgE-FcεRI通道进行自身激活,产生自我放大效应[23],肥大细胞被激活后迅速脱颗粒释放预存介质[2]:组胺和各种蛋白酶等,并合成新介质:白三烯、前列腺素、血小板激活因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子等,其脱颗粒有自分泌和旁分泌两
种方式,也就是肥大细胞脱颗粒释放组胺后,可**邻近的肥大细胞或通过正反馈调节进一步**之前的肥大细胞,从而产生自我级联放大效应。肥大细胞纤维蛋白溶酶、糜蛋白酶、羧肽酶是肥大细胞脱颗粒的重要标志,而纤维蛋白溶酶和干细胞因子可激活肥大细胞也说明了其正反馈调节作用。此外肥大细胞不仅可以上调细胞因子,还可以诱导嗜碱细胞、T细胞和嗜酸细胞聚集于变态炎症发生部位[24],促使变应性疾病的发生。
3.2　嗜碱细胞　一直以来,人们只意识到肥大细胞
在过敏性疾病发生中的重要作用,而忽视了嗜碱细胞不同于T细胞和肥大细胞在AR的发生中所起的重要作用,Gibbs[25]认为,嗜碱细胞在人类Th2细胞因子产生的初始阶段起着更重要的作用,甚至是Th2应答反应的必备条件,其激活不仅可由抗原特异性IgE的交链引起,而且在非特应性个体,植物凝集素、寄生虫抗原及结合超抗原的非特异性IgE亦可引起。另外,嗜碱细胞在炎症反应部位的局部浸润是变应性鼻炎迟发相反应的重要方面[26],其迁移
是通过IgE及IgE高亲和力受体介导调节的。不同于以往研究结果的是,Mukai等[27]认为,嗜碱细胞在促使IgE介导的变应性炎症的慢性期(chronic aller-gic inflammation,CAI)始于变应原激发后1~2 d,在3~4 d达高峰,晚于迟发相的变态炎症反应期)的发生中是必不可少的,反而肥大细胞和IgE在IgE-CAI的发生中并不是必需的,且随着IgE-CAI的发生,在局部损害部位监测到的嗜碱细胞数量增加。虽然嗜碱细胞只占炎性细胞的一小部分,但它不仅是IL-4.3　组胺　组胺在AR发病的多个环节起主导作用,是产生变应性鼻炎症状的主要炎症介质之一。
组胺通常以非活化状态存在于肥大细胞和嗜碱性粒以活化的形式释放出细胞外,参与炎症反应[28]。AR患者受变应原激发,组胺释放后,可激动分布在鼻黏膜的三叉神经末梢的H1受体引起三叉神经的动作电位,产生鼻痒和喷嚏,同时可使微血管扩张,血管通透性增加,组织水肿,嗜酸性细胞增加,腺体分泌活动亢进引起变应性鼻炎的一系列症状。而白三烯[29]作为肥大细胞释放的炎症介质,虽然不作用于感觉神经,不能引起鼻痒和打喷嚏等症状,但它同样
在变应性鼻炎的炎症反应中尤其是鼻充血中发挥着关键作用。Weller等[30]报道,白三烯不是CD4+和CD8+T淋巴细胞的化学趋化剂,而且在调节肥大细胞的释放和聚集中有自分泌作用。由于传统的抗组胺药减充血效果不佳,且存在许多副作用,而白三烯是引起鼻充血的主要介质之一,因此,应当考虑联合抗组胺药和白三烯受体拮抗剂治疗AR。Currie等[31]报道用白三烯受体拮抗剂治疗过敏性疾病具有很好的前景。目前已有许多临床研究表明联合抗组胺药和白三烯受体拮抗剂治疗AR较单用其中一种治疗效果好。
3.2　嗜碱细胞　一直以来,人们只意识到肥大细胞在过敏性疾病发生中的重要作用,而忽视了嗜碱细胞不同于T细胞和肥大细胞在AR的发生中所起的重要作用,Gibbs[25]认为,嗜碱细胞在人类Th2细胞因子产生的初始阶段起着更重要的作用,甚至是Th2应答反应的必备条件,其激活不仅可由抗原特异性IgE的交链引起,而且在非特应性个体,植物凝集素、寄生虫抗原及结合超抗原的非特异性IgE亦可引起。另外,嗜碱细胞在炎症反应部位的局部浸润是变性鼻炎迟发相反应的重要方面[26],其迁移是通过IgE及IgE高亲和力受体介导调节的。不同于以往研究结果的是,Mukai等[27]认为,嗜碱细胞在促使IgE介导的变应性炎症的慢性期(chronic aller-3~4 d达高峰,晚于迟发相的变态炎症反应期)的发生中是必不可少的,反而肥细胞和IgE在IgE-CA局部损害部位监测到的嗜碱细胞数量增加。虽然嗜碱细胞只占炎性细的一小部分,但它不仅是IL-4的主要来源,而且是变态炎症反应发生的始动器,而不是效应器。
3.3　组胺　组胺在AR发病的多个环节起主导作用,是产生变应性鼻炎症状的主要炎症介质之一。组胺通常以非活化状态存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中,当受到创伤和抗原抗体反应等外界**后,以活化的形式释放出细胞外,参与炎症反应[28]。AR患者受变应原激发,组胺释放后,可激动分布在鼻黏膜的三叉神经末梢的H1受体引起三叉神经的动作电位,产生鼻痒和喷嚏,同时可使微血管扩张,血管通透性增加,组织水肿,嗜酸性细胞增加,腺体分泌活动亢进引起变应性鼻炎的一系列症状。而白三烯[29]作为肥大细胞释放的炎症介质,虽然不作用于
感觉神经,不能引起鼻痒和打喷嚏等症状,但它同样在变应性鼻炎的炎症反应中尤其是鼻充血中发挥着关键作用。Weller等[30]报道,白三烯不仅是CD4+和CD8+T淋巴细胞的化学趋化剂,而且在调节肥抗组胺药减充血效果不佳,且存在许多副作用,而白三烯是引起鼻充血的主要介质之一,因此,应当考虑联合抗组胺药和白三烯受体拮抗剂治疗AR。Currie等[31]报道用白三烯受体拮抗剂治疗过敏性疾病具有很好的前景。目前已有许多临床研究表明联合抗
组胺药和白三烯受体拮抗剂治疗AR较单用其中一种治疗效果好。
4神经调节
鼻黏膜上分布有丰富的初级感觉神经、交感神经和副交感神经,支配鼻腔反射的主要分支有筛前神经、蝶腭神经、翼管神经等。研究表明[32],鼻内镜手术时联合射频点射蝶腭孔、筛前神经及下鼻甲手术既降低了感觉-副交感神经反射,又改善了鼻腔通气引流,有利于减少血管张力,减少腺体分泌,有助于治疗变应性鼻炎。赵素萍等[33]的研究提示,变
应性鼻炎的发病机制与C类感觉神经的高敏感性及副交感神经活性增高有关。此外,变应性鼻炎鼻黏膜表现非特异的高反应性,出现比正常人严重得邢金燕,等可通过反向激活嗜酸细胞、促进IgE的合成及诱导Th2分化来调节过敏性炎症的发生,从而形成一种逐步放大的级联效应。以IL-4及其信号通道为靶点治疗过敏性疾病目前正在研究之中。研究IgE及IL-4对开发AR的新型治疗药物有启示作用。
5　特应型个体与卫生假说
5.1　特应型个体(atopy individuals)　特应型个体又称过敏性体质,是指患者体质异常,对环境中某些**物特别敏感,引起高Th2应答反应,表现为皮肤和黏膜有变应性或渗出性病变倾向[3,4]。一般情况下非特应型体质的成人和儿童会有适当的免疫应答,产生IgG1和IgG4抗体,而特应型体质者出现异常免疫反应,产生大量IgE[5]。许多研究表明,变应性鼻炎与特应型个体有密切的关系,且存在一定的遗传因素,但并不是所有特应型体质的儿童都会产生变应性疾病的临床症状,变应性疾病是受环境因素和遗传因素的双重影响[4],而环境因素(包括室内和
室外的污染)引起变应性疾病发病率快速增长的作用则被越来越多的学者认可。
3.2 CD14 基因多态性与 AR 易感性的关系 CD14
基因位于第 5 号染色体长臂 3 区 1 带, 编码一个
356 个氨基酸组成的糖基磷脂酰肌醇结合性糖蛋
白。CD14 是一种多功能受体, 主要表达在单核细
胞、巨噬细胞、中性粒细胞表面(mCD14) 。CD14 基
因多态性可影响 CD14 的表达, 同时也可调整 Th 细
胞在受到环境**时诱发 Th2 及 Th1 应答的比例,
从而影响变应性疾病发生发展。CD14 基因的启动
子区域的- 159 碱基对上游主要转录起始位点的 C
或 T 的转换, 构成了 CD14/- 159 基因的多态性, 3 种
基因型: CC、CT、TT 型和 C、T 两种等位基因[3]。
对荷兰人及其配偶 CD14/- 159 的多态性研究
表明, C 等位基因所导致 IgE 水平的不同, 并与变应
性疾病的发病及疾病的严重程度高度相关。本研究
结果与 Koppelman[3]相近, 表明 AR 患者以 C 等位基
因为主。因此笔者推测 CD14/- 159 基因的 C 等位基
因具有较高的发生 AR 的易感性, 可能是 AR 和哮
喘发病的危险因素之一。
针对患者基因多态性不同及其与易感性和遗
传性不同所采取的早期预防性干预措施, 可减少变
应性疾病的发生和发展[5]。
862生假说(hygiene hypothesis)　变应性疾病的发病率在过去的几十年间显著增高,且特应型个体的出现增加,尤其是在西方发达国家,AR的发病率在过去的20年约提高了1倍。当然,AR发病率的攀升可能与现代社会工业化的迅速发展有关,人们过多的暴露于环境中以前不存在的有毒物质中,使免疫力受到破坏或抑制。家庭卫生条件改善(生活环境清洁、小结构家庭、单个子女等)和抗生素的反应降低,而Th2反应增强。有研究认为[8],儿童时期对细菌或病毒病原体接触减少将使诱发Th1细胞反应的**不足,而Th2细胞反应过强,Th1/Th2不
能达到平衡,使机体易产生过敏性疾病。此外,调查发现,在养有动物或牲畜的家中长大的儿童较少发生过敏反应;而与猫多有生活接触,并暴露于大量的Fel d1(猫主要过敏原)的儿童则会被诱导耐受[9]。与此近似的大量的资料支持了这一假说,使人们逐渐认同卫生学假说,但其分子免疫学机制还有待深入的实验证实。可通过反向激活嗜酸细胞、促进IgE的合成及诱导
Th2分化来调节过敏性炎症的发生,从而形成一种逐步放大的级联效应。以IL-4及其信号通道为靶点治疗过敏性疾病目前正在研究之中。研究IgE及IL-4对开发AR的新型治疗药物有启示作用。生中是必不可少的,反而肥大细胞和IgE在IgE-CAI的发生中并不是必需的,且随着IgE-CAI的发生,在局部损害部位监测到的嗜碱细胞数量增加。虽然嗜碱细胞只占炎性细胞的一小部分,但它不仅是IL-4的主要来源,而且是变态炎症反应发生的始动器,而不是效应器。全阐明,有待进一步研究。
6　变应性鼻炎的相关基因
近年来,随着分子生物学和遗传学的研究深入,许多证据表明AR具有多基因调控的特征,某些相关基因可能在其发病中发挥重要作用。Zhang等[34]研究发现,在13号染色体13q14位置,存在与血清中IgE水平相关的基因PHF11,另有研究显示,在11q13、5q31及12q13.12-q23.3等位置亦存在与IgE相关的基因[35-37]。其中5号染色体上主要包含有IL-4(位于5q31-q33)、IL-5、IL-9、IL-13、集落**因子(G-CSF、M-CSF、GM-CSF)以及相应的趋化因子、单核
细胞趋化吸附蛋白MCP-1等;12号染色体上主要含有IFN-γ(位于12q15-24)、NOS、核因子-κB (nuclearfactor-kappaB,参与MHC-Ⅱ类和IL-4基因的上调)和信息因子STAT-6(STAT6信号肽参与IL-4的许多生物活性,如诱导IgE和Th2细胞的分化)。但Ben-son等[28]通过分析DNA微集阵列与AR有关染色体上的12 626个候选基因,并不能筛选与AR相关的基因,虽然筛选出包含有色氨酸蛋白酶抑制剂、SPINK5、HLA-DRB2的5个基因,但其在AR患者和
正常人中均可检测到。变应性鼻炎是复杂的多基因遗传病,受遗传和环境的双重影响。目前尚未报道该病的特异性致病基因,各种研究结果不一致,通过对其遗传方式及相关基因的研究,寻找出特异性基因进行基因治疗是目前研究的热点。
7　变应性鼻炎与哮喘的关系
2001年世界卫生组织制定并发表了“变应性鼻炎的处理及其对哮喘的影响”(allergic rhinitits andits impact on asthma, ARIA),其中就明确表明变应性鼻炎和哮喘为“同一气道,同一疾病”,将两者统称为整体气道病,视为一种综合征。大量流行病学、病理生理学和临床资料已从不同角度说明哮喘和变应性鼻炎关系密切。Blaiss[39]在人群中通过大样本调查研究显示,AR患者哮喘发病率较正常人高,而哮喘患者的鼻炎发病率甚至可高达100%。两者不仅在流行病学上关系密切,而且致病诱因、遗传、局部病理改变和免疫学发病机制非常相似。Adams等[40]回顾性分析了哮喘患者鼻内吸入皮质激素对哮喘的影响,结果表明,鼻内吸入皮质激素可降低哮喘的急诊就诊率和住院率,治疗鼻炎有助于改善哮喘的症状。由于AR与哮喘关系密切,不论是耳鼻喉医生还是内科医生治疗AR和哮喘时不要单纯局限于本专科范围,应重视AR和哮喘的相互关系及其综合治疗。