目前肿瘤化疗新进展

李*春

1960-1987 年32000例大肠癌手术治疗统计，5年生存率结肠癌为56.1%，直肠癌为45.1%；新近大宗病例报告术后5年生存率结肠癌徘徊在70%，直肠癌50%左右。扩大手术范围生存率提高不多，但与之伴随的是更大的损伤和更多的并发症。因此，寻找有效合理的化疗等方法以提高结直肠癌疗效成为热点。
大肠癌的化疗自1943年发现氮介抗肿瘤作用开始。50年代美国（VASOV）应用Thio-TEPA（噻替哌）辅助结直肠癌根治术，观察术后加或不加Thio-TEPA对5年生存率的影响。研究结果无显著差异。但是，开拓了提高结直肠癌疗效的新思路。
50年代中期5-Fu问世，经历了经肠腔、静脉、口服途径用于结直肠癌辅助化疗，直到70年代，其疗效仍处于争论中。

上世纪70-80年代，新药不断问世。首先引起人们重视的是甲基环己亚硝脲（Me-CCNU），将5-Fu与Me-CCNU联合作了大量临床研究。结果令人失望。
上世纪70-80年代，鉴于结直肠癌切除后约50%发生肝转移，其中50%病例死于肝转移。人们应用5-Fu门静脉持续灌注，试图以高浓度抗癌药进入肝脏，消灭微小转移灶或癌细胞。研究结果各不相同，至今未能得到统一答案。

上世纪90年代，我院参加牛津大学临床试验研究中心和中国医学科学院肿瘤医院合作进行的一项大样本试验，以证实术后门静脉灌注5-Fu的临床价值，病例逾万，结果尚在随访统计中。
1988年，Buyse发表了第一个结直肠癌辅助治疗有效的Meta分析。分析了8个直肠癌并用17个各种类型化疗的随机试验研究。总病例6800例。结果5年生存率提高5%，中位生存期增加10个月。认为辅助治疗能对大肠癌生存率稍有提高就有很大意义。因此应该更好的对高复发危险的病人进行联合化疗。结束了几近30年的争论。
上世纪90年代，美国、欧洲多个临床研究证实5-Fu/Levmisole（5-Fu/Lev）和5-Fu/leucovorin（5-Fu/CF）方案对结直肠癌5年生存率有明显提高。

国家乳腺和大肠癌外科辅助治疗组进行C-03临床试验（NSABP C-03），比较了MOF与5-Fu/CF对Ⅱ、Ⅲ 期结肠癌辅助治疗效果。结果， 5-Fu/CF比MOF有更高的5年生存率（66%比54%）。
NSABP在1989-1990年对5-Fu/CF和5-Fu/Lev（C-04）临床试验。2051例结直肠癌病人进入随机研究。5年随访结果表明：
              5-Fu/CF组  5-Fu/Lev组    p值
  无瘤生存率    65         60          0.04
  总生存率      74         70          0.07

    至此， 5-Fu/CF被认为是Ⅱ、Ⅲ 期结直肠癌标准辅助治疗方案。
梅奥方案 (Mayo regimen)：已成为普遍公认的一线方案。
    CF 20mg/m2/日、5-FU425mg/m2 /日，iv推注，第1至5日，每4-5周1疗程。

    CF用量，Mayo Clinic曾比较三种不同CF剂量与5-FU合用。结果低剂量（20mg/m2）的CF疗效与高(500mg/m2),中(200mg/m2)剂量疗效相当。
De Gramont方案  
  CF 400mg/m2 iv 滴注2小时
  5-FU 400mg/m2立即iv 推注
  然后5-FU 2.4-3.6g/m2持续iv 灌注48小时
  1次/2W。
  经随机III期临床试验348例病人比较de Gramont方案与mayo方案, 发现疗效(32.6% ：14.4%)、中数生存期（62.0周 vs 52.8周）以及3/4级毒性(11.1% vs 23.9%)均以de Gramont方案为优。