【转贴】心房颤动治疗的若干进展

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心房颤动治疗的若干进展
首都医科大学附属北京安贞医院（北京 100029） 刘兴鹏 马长生
心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，虽然该病目前的整体治疗效果尚不理想，但近年的若干重要进展，特别是阵发性房颤的经导管消融治疗已经使其治疗状况有了较大改观。本文对这些进展进行简要综述。



一、房颤治疗策略的转变



目前针对房颤心律的治疗策略包括2个，即控制心室率和复律并维持窦性心律（窦律）。基于经验和推理很容易认为复律并维持窦律可能要优于控制心室率。然而近年发表的一系列比较这两种治疗策略的临床试验结果已经对这一推定提出了挑战。这些试验有5个，即PIAF（Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation）、AFFIRM（Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management）、RACE（Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation）、STAF（Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation）及AIRCRAFT（Australian Intervention Randomized Control of Rate in Atrial Fibrillation Trial ），其中以AFFIRM试验的样本量最大，最具代表性。AFFIRM试验是一项欧美多国多中心临床试验，入选4060例年龄≥65岁或有其他危险因素的房颤患者，随机分为抗心律失常药物复律组和控制心室率组，平均随访3.5年后，两组的死亡人数分别为：控制心室率组 306例，复律组 356例（P=0.058）；两组的次要终点，包括缺血性脑卒中、严重出血及心脏骤停等差异亦无显著性。其它试验的主要结果与AFFIRM试验类似。此外，这5个试验中的3个（AFFIRM、RACE和STAF）均发现复律组的血栓栓塞事件发生率有高于控制心室率组的趋势。上述试验的结果表明，假设的复律并维持窦律的优越性并未获证实，而且控制心室率至少与复律和维持窦律相当，所以应将心室率控制列为持续性房颤的一线干预对策（primary strategy）。



需要对上述试验进行说明的有两点：①现阶段房颤复律和药物维持窦律的总体疗效仍较差，而房颤经导管根治技术则进步很快，所以复律与控制心室率的争论并未结束。发表于今年NASPE会议上的一项针对持续性房颤的非随机临床试验的结果表明，经导管消融根治房颤在终点事件方面优于药物治疗。②对于某些特定患者的处理需要区别对待，例如AFFIRM试验的亚组分析就表明，对于年龄<65岁的患者，复律治疗要优于控制心室率治疗。



二、新型III类抗心律失常药在房颤治疗中的应用



近年应用临床新型III类药主要包括ibutilide、dofetilide、azimilide、dronedarone、tedisamil和trecetilide等，其中前2种已被FDA批准用于临床，其他几种正处于临床前试验阶段。新型III类药的主要适应证为房性心律失常，特别是房颤。有关ibutilide和dofetilide已完成了多个随机对照临床试验，主要用于观察对房颤和心房扑动（房扑）的转复效果及对病死率等终点事件的影响。Oral等观察了房颤经胸电复律前给予ibutilide 1mg静脉注射对转复率的影响。连续100例房颤患者，随机分为直接经胸电复律组和ibutilide预处理后电复律组，结果显示，直接经胸电复律组的房颤转复率为72%（36例），ibutilide预处理后电复律组的房颤转复率为100％，其中20％为单纯静脉注射ibutilide转复，80％为ibutilide预处理后电击转复。这一结果表明，ibutilide具有增加经胸电复律成功率的作用。此外还有研究显示，静脉注射ibutilide对于终止心脏外科手术后房性心律失常的急性发作具有较好的效果，其中对房颤的转复率为58%（1mg组），对房扑的转复率为78％（1mg组）。SAFIRE-D（Symptomatic Atrial Fibrillation Investigation and Randomized Evaluation of Dofetilide）研究观察到持续性房颤患者口服dofetilide 500mg bid后，3d内32％的患者转复为窦律，而安慰剂组仅为1％。此外口服dofetilide在房扑房颤复律后的维持方面亦有较好效果。在最近（2001年）的ACC/AHA房颤指南中，已将ibutilide和dofetolide列为持续性房颤复律治疗的一线药物。需要注意的是，在应用ibutilide和dofetilide时需要特别注意应用早期的尖端扭转型室速问题及肾功能的影响，早期监护下用药及根据肾功能调整剂量是必需的。



三、房颤抗凝治疗的新药——Ximelagatran



口服华发林抗凝是预防房颤血栓栓塞并发症极为重要的措施，但由于华发林的药理作用受多种因素影响，且个体差异大，故其剂量调整较为困难，需多次采血测定国际标化率（INR），如监测不当还会导致出血发生率增加。近年，一种新型的口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran问世，该药具有起效迅速、作用消失快及无需监测INR等特点，有望成为房颤抗凝治疗的新方法。近期发表的SPORTIF II（Stroke Prevention by Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation）研究比较了Ximelagatran与华发林（INR 2.0~3.0）对存在脑组中危险因素的非瓣膜病性房颤患者血栓栓塞并发症的预防作用，观察的主要终点事件为：一过性脑缺血（TIA）、缺血性脑卒中、严重出血等。研究共入选患者257例，平均年龄70岁，随机进入华发林组和3种不同剂量（20mg、40mg及60mg）的Ximelagatran组，共随访3个月。结果显示，华发林组发生2例TIA及1例严重出血，Ximelagatran组发生1例TIA、1例缺血性脑卒中，无严重出血。这一结果表明，Ximelagatran在减少房颤血栓栓塞事件方面至少与华发林效果相似，并且出血发生率更低。肝酶增高至正常上限３倍以上者Ximelagatran组为6.5%，多见于开始用药后的2~6月之间。所有这些患者（包括半数未停药物者）在开始治疗后6~8月肝酶均恢复正常。



四、阵发性房颤的经导管根治治疗



阵发性房颤经导管消融治疗的策略主要包括：点状消融、肺静脉电学隔离＋点状消融（针对肺静脉外局灶）以及肺静脉电学隔离＋点状消融（针对肺静脉外局灶）＋左房线性消融等3种。在这3种治疗策略当中，肺静脉消融无疑是治疗的关键。这其中，肺静脉的点状消融目前已基本被摒弃，肺静脉电学隔离是目前研究的热点，而肺静脉外局灶的标测与消融以及左房峡部（左下肺静脉－冠状窦）的线性消融则是进一步提高阵发性房颤经导管消融治疗成功率的重要手段。以下分别就点状消融、肺静脉电学隔离、左房峡部的线性消融及房颤导管消融的安全性进行论述。



1．点状消融  是指首先通过诱发房早、房颤，然后标测局灶的确切部位，最后再对其施以消融的一种方法。点状消融的术中消融终点为房早/房颤消失，且重复消融前诱发方案亦不能再次诱发。该方法在房颤肺静脉消融工作开展初期应用最多，又称局灶性消融（focal ablation）。文献报告的点状消融成功率差异较大（30％～86％），其中单次消融的成功率在40％～50％之间，2次或3次消融以后可以提高至50％～70％。近年来肺静脉点状消融应用逐渐减少，其可能的原因包括：①肺静脉是一种管状结构，在X线的平面影像上难以确定导管的确切部位；②多数房颤患者有多个肺静脉局灶，点状消融常难以将其完全消除；③目前尚缺乏一种高效且重复性好的房性早搏（房早）/房颤诱发方法，部分患者甚至因术中未能诱发出房早/房颤而不能进行标测；④术后又出现新的肺静脉局灶；⑤肺静脉狭窄（>50%直径）的发生率相对较高，一般在10％左右；⑥术中因房颤持续发作且难以终止而无法进行标测。概括来说，肺静脉点状消融存在以下不足：即部分患者标测困难、即刻成功率高但随访成功率低、肺静脉狭窄率高。



对于肺静脉外的局灶，特别是起源于心房壁的局灶目前仍采用点状消融的方法，但无论是标测还是消融均较为困难，仍有待进一步研究。



2．肺静脉电学隔离  鉴于肺静脉点状消融存在以上诸多不足，Haissaguerre首倡通过消融肺静脉开口部以阻断局灶激动传导的消融方法，即肺静脉电学隔离。目前主要包括两种方法，其一是标测指导下的消融（mapping-guided ablation），又称肺静脉阶段性消融；其二是以解剖为基础的消融（anatomical-based ablation）。后者又包括使用特殊形状的消融器械（目前应用最多的是超声球囊）进行消融合在三维标测系统下（目前应用最多的是CARTO系统）进行消融两种手段。



2.1 肺静脉阶段性消融（segmental ablation）  肺静脉开口部环状电极标测的结果显示，左房与肺静脉肌袖的连接有多种形式，包括单肌束连接、多肌束连接和环状连接等。对于和左房呈单肌束连接和多肌束连接的肺静脉（约占90％），无需环状消融整个肺静脉的开口，只需阶段性消融这些连接部位即可将整根肺静脉电隔离。使用这一方法进行消融时需要首先对肺静脉近端周径上的激动进行环状标测，通常肺静脉电位（PVP）最提前处或PVP出现极性倒转的部位即为左房和肺静脉肌袖的连接部位。消融终点为受治肺静脉的PVP全部消失或PVP虽然存在，但已与心房电活动无关。肺静脉电学隔离通常需在窦性心律或冠状窦远端起搏下进行，但新近的研究显示，房颤持续过程中选择性消融肺静脉开口部PVP频率最快的部位同样可以高效的将肺静脉进行电学隔离。常用的肺静脉环状标测电极有Lasso电极或A-focus电极等。Jackman实验室使用短间距肺静脉环状标测导管进行肺静脉标测，通过起搏右心耳和冠状窦两个部位来判定心房肺静脉的连接部位。其中右肺静脉分别起搏右心耳和冠状窦近端，左肺静脉分别起搏右心耳和冠状窦远端。如果起搏不同部位时在肺静脉环状电极导管获得相同的肺静脉电激动顺序，则判定为单肌束连接，如果起搏不同心房部位在肺静脉环状电极导管获得不同的电激动顺序，则判定为多部位肌束连接。早期肺静脉阶段性消融的靶肺静脉为经电生理证实的致心律失常性肺静脉，但近期多数中心均改为术中同时行3～4根肺静脉的消融。



目前肺静脉阶段性消融已经成为肺静脉电学隔离术中最主要的消融方法，多数实验室报道的单次消融成功率为60％左右，复发后再次消融后成功率可达到70％～90％。Haissagueree等报道514例阵发性房颤的肺静脉阶段性消融，80％的患者肺静脉阶段性消融的长度少于肺静脉周长的50％，肺静脉电学隔离率接近99％，术后平均随访8个月，80％的患者无房颤发作。肺静脉狭窄发生率约为1％。



2.3 肺静脉超声消融  通过肺静脉超声球囊进行阵发性房颤肺静脉消融的临床研究尚刚刚起步，目前的报道尚少。最近，Natale等报道45例阵发性房颤的超声球囊消融，每例患者平均消融3～4根肺静脉，平均随访6个月，成功率为60％。马长生等目前已完成42例阵发性房颤的超声球囊消融，其中随访时间>3个月有36例（平均5个月），成功率为50％。迄今尚未见肺静脉超声球囊导致肺静脉狭窄的报道。虽然目前通过肺静脉超声球囊治疗阵发性房颤的样本例数尚少，但已初步显示了该方法在提高肺静脉电学隔离效率方面的优势，特别是在房颤过程中行肺静脉电学隔离方面。和射频能量相比，超声能量的优势在于能够由表及里的加热组织，组织内部的温度相对恒定，因而不易出现肺静脉狭窄。肺静脉超声球囊消融目前存在的主要问题是球囊的固有形状使其难以完全适应不同肺静脉开口部的解剖特征，因而难以使得损伤部位恰好位于肺静脉的开口部位，而在右肺静脉深部进行消融时，由于超声能量损伤较深，故可能损伤右侧膈神经造成膈神经麻痹。



2.4 CARTO标测下电学隔离肺静脉  CARTO系统是一种新型三维标测系统，不但可以重建心腔的三维立体结构，而且还能判断激动的传导方向及消融损伤是否连续透壁等。最近Pappone等报道在CARTO标测系统下对628例房颤患者（其中阵发房颤409例）进行肺静脉环状隔离的效果。术后平均随访18.2±6.3个月，81.5%的患者无房颤发作（10％的患者应用抗心律失常药物），其中阵发性房颤的成功率为91％，慢性房颤为78％。新近Oral等采用类似方法报道40例阵发性房颤的肺静脉电隔离＋左房线性消融（峡部和双上肺静脉顶部连线）的消融，半年成功率为88％，显著高于同期40例肺静脉阶段性射频消融的成功率（67％）。



3. 肺静脉外局灶的消融合左房峡部的消融



大量研究显示，在将肺静脉完全进行电学隔离后仍有约30％的患者房颤复发。这其中除肺静脉消融自身的原因（如局灶传导恢复）之外，肺静脉外还存在局灶和心房存在房颤维持的基质亦是重要的原因。如何最大程度减少这两种原因所致的术后复发是目前的研究热点。目前Haissaguerre实验室采用如下流程：首先完全电学隔离所有肺静脉，然后通过反复静脉滴注异丙肾上腺素和心房快速起搏等方法进行房颤的诱发，如果诱发出房颤，则标测其起源部位，并进行消融；如果未诱发出房颤，则根据患者是否存在左房增大决定是否行左房峡部的消融，如果左房增大，意味着心房发生多发子波折返的可能性增大，则继续进行左房峡部的消融。完全阻断左房峡部通常较为困难，Haissaguerre实验室报告，虽然完全阻断左房峡部的成功率为90％，但60％的患者需要在冠状窦内进行消融，而在冠状窦内消融则无疑会增加心脏穿孔的风险（发生率为4％）。截至2003年1月，该实验室已完成肺静脉电学隔离＋左房峡部消融141例，成功率为86％。



4．阵发性房颤导管消融的安全性评价



经导管治疗阵发性房颤时除可出现常规射频消融术的并发症之外，还可发生肺静脉狭窄（>50%直径）、肺静脉血栓形成等房颤消融特有的并发症。经导管消融所致的肺静脉狭窄为一种新的医源性疾病，肺静脉阶段性消融时一般在1%~2%之间，但亦报道高达8％者。肺静脉狭窄可分为无症状者和有症状者两种，其中有症状的肺静脉狭窄多见于多支（≥2根）肺静脉同时狭窄的患者。减少放电次数、降低放电功率（≤30W）以及在开口部放电已被证实能够显著减少肺静脉狭窄的发生。由于目前尚无缓解肺静脉狭窄的药物问世，故对于有症状的肺静脉狭窄患者可通过经皮球囊肺静脉成形术加以治疗，但这一治疗的远期效果尚不清楚。



心脏压塞是经导管消融治疗阵发性房颤的另一个重要并发症，其发生率（1％～4％）要高于常规的射频消融术，其原因可能与该项治疗的技术难度要远高于常规射频消融术有关。特别需要注意的是，在左房内操纵导管时应特别注意避免左心耳穿孔，因为该部位房壁薄弱，心房肌的收缩力差，一旦穿孔开胸修补几乎不可避免。



最近文献报道房颤消融术后出现血栓栓塞并发症的病例逐渐增多，因此术中肝素化和术后华发林的应用应备受重视。对于无肺静脉狭窄的患者，术后的抗凝强度应维持国际标准化率（INR）在1.8~2.5之间，服用华发林的时间为3个月；对于已出现肺静脉狭窄的患者，应适度提高抗凝强度（INR 2.5~3.0?），且华发林可能需要长期服用。



5. 现阶段阵发性房颤经导管消融治疗的适应证选择



经过近几年大量的研究，虽然阵发性房颤经导管消融治疗的方法学已较为成熟，但需要说明的是，该项治疗技术的成功率，特别是单次治疗的成功率（50％～60％）尚不满意，仍有一定的风险，所以多数学者主张，现阶段的房颤经导管消融治疗尚不宜作为一线治疗，而应主要用于那些发作频繁、症状严重且药物治疗无效的患者。