【推荐】缺血性心肌病的治疗进展

东***梦

缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy）是冠心病的一种特殊类型，是由于严重、长期的冠状动脉供血不足，使心肌组织发生营养障碍和萎缩，导致心肌纤维增生。其临床特点是心脏进行性扩张，易发生心律失常和心力衰竭，酷似扩张型心肌病。该种类型的冠心病预后差，对现有的多种治疗手段效果不佳。目前对于缺血性心肌病缺乏十分有效的治疗方法，现有的各种治疗办法尽管某种程度上能缓解缺血性心肌病的一些症状，但如何选择合理而又有效的治疗措施一直是令临床医师困扰的难题。

缺血性心肌病的治疗效果在某种程度上取决于存活心肌的多少。在长期慢性或严重缺血的基础上，部分心肌细胞坏死，之后经修复形成纤维化瘢痕，这部分区域即使恢复血流，其功能也不能恢复，对它的治疗就不能实施血管重建，而必须将治疗重点放在对心功能的调整、对心律失常的控制和心肌再生上。但是，有时在坏死的纤维瘢痕组织之间，仍有大量的存活心肌，包括冬眠心肌、顿抑心肌、伤残心肌，这些心肌在恢复血流后，心功能可部分甚至全部恢复，在这种情况下，应采用多种手段评价存活心肌的数量，以决定血管重建的价值，选择适当的手段恢复血流或改善心肌细胞的功能。

缺血性心肌病的治疗应包括几个方面：

1．血运重建：介入治疗、冠脉搭桥、血管再生；

2．心肌再生：自体骨骼肌成肌细胞移植、于细胞移植；

3．改善心功能：药物治疗、左室减容术、房室瓣成形或置换术、聚质网心室包绕术、心脏再同步化；

4．心肌能量代谢改善；

5．终末期的心脏移植。

一、血运重建治疗

1．冠状动脉搭桥术（CABG） 冠状动脉搭桥手术是冠脉血流重建的一种传统、有效的策略，历经几十年的发展，该项技术已完全成型。尤其治疗多支病变或主干近段高危病变患者，与介入治疗和常规药物治疗相比有明显的优势。那么，这种传统的疗法对缺血性心肌病的益处如何？

O'Connor CM等人[1]比较了CABG和传统药物治疗缺血性心肌病的长期效果。该研究入选了1391例冠心病心衰患者，经冠脉造影证实存在一支或多支冠脉狭窄≥75％，且LVEF＜40％。其中，1052例给予常规药物治疗，339例实施CABG，随访期从30天开始、直到10年以上，搭桥组的存活率都明显高于药物治疗组（P＜0．001）。另外，Luciani GB等人[2]分析了167例1991～1996年确诊缺血性心肌病并施行CABG的患者资料，结果术后1年和5年的存活率分别为（94士2）％和（75士10）％。随访2．7士2．1年，54%的患者无症状存活，1年和5年的无心衰存活分别为（78士11）％和（47士20）％。

这些试验结果均表明，CABG对缺血性心肌病有一定的治疗效果，可能提高晚期存活率。但是否所有的缺血性心肌病患者都能受益于此，目前缺乏更具有说服力的试验结果。不过，从该病的病理学角度来看，存活心肌的多少将最大限度的决定CABG的治疗效果。因此，需要从多角度评价存活心肌，并将缺血性心肌病患者予以分层，筛选出合适的患者，给予恰当的血管重建治疗。

2．PCI PCI能明显改善冠心病患者的生活质量、延长生存时间，其对缺血性心肌病的安全性、近期及远期效果如何？

意大利一项试验，针对1987～1991年之间有心绞痛症状且LVEF≤35%的患者施行PCI，其中心梗病史95例，CABG27例，不稳定心绞痛81例。共处理了164处病变，造影成功率84％，术后4例发生心肌梗死，6例急诊CABG，7例心源性死亡，住院期间总死亡率9％。75例临床成功的患者，随访（19士7）个月，有13例接受二次PCI，8例CABG，13例死亡，未得出令人满意的结果。后来，随着介入器材和技术的进步，早期死亡率和并发症减少，但远期存活率改善不明显。Eltchaninoff H等人[3]分析了182例LVEF≤35％的患者，其中153例有心肌梗死病史，手术的病变成功率为95％，术后主要并发症发生率7．1％，7例死亡，3例非Q波心肌梗死，4例急诊CABG。98．4％的患者平均随访32个月，7例发生心肌梗死，6例因心衰再入院，8例因严重室性心律失常再入院。6个月内死亡6例，之后又有31例死亡，该试验同时发现，LVEF是远期存活率最重要的预测因子。上述早期研究的结果均提示，严重左心功能不全的患者，行PCI的手术相关并发症高于心功能正常或接近正常的患者。

之后，美国华盛顿医院又分析了194例LVEF＜30％的冠心病患者，与同期心功能正常的1390例患者比较，发现两组的造影成功率相似，低LVEF组的院内死亡率高，但死亡以外的其他手术并发症无明显差异。该试验提示了缺血性心肌病患者行PCI的安全性和近期效果可能较好，手术风险可以接受，但远期预后未取得令人满意的成绩。

西京医院曾回顾分析1991～1997年74例LVEF≤40％的冠心病患者的临床资料，其中86％有心肌梗死病史，58％有心绞痛，61％合并心衰，71％为多支病变。病变成功率89．5％，病例成功率89．2％，主要并发症为2．7％，死亡率1．4％，急性心肌梗死2．7%，无急诊CABG。66例成功的患者随访6～96个月，有87．9％生存，68．6％无心脏事件存活。托例心衰患者中，29例（72．5%）NYHA分级减少≥1级，支架组心脏事件的发生率低于单纯PCI组。试验结论：冠脉支架植入治疗冠心病左心功能不全的成功率、安全性、长期存活率均有明显的提高。

上述研究结果可以看出，冠脉介入治疗恢复缺血心肌的再灌注有利于改善缺血性心肌病的预后。但与CABG面临的问题相同，如果已完全纤维化的心肌，即使恢复血流，对心功能的改善也不会有太大的效果。因此，仍要系统评价存活心肌的情况，预测冠脉重建的受益如何。

3．血管内皮生长因子（VEGF）治疗性血管生成 随着分子水平研究的不断深入，基因治疗开始成为心血管病治疗的热门话题。基因治疗的途径之一是直接**心肌血管生成（angiogenesis），促进冠脉侧支循环的建立，为缺血心肌提供重要的血流来源，即所谓“分子搭桥”。

目前已明确，血管内皮生长因子（VEGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）和血管生成素（angiopoietin）等可增加冠状动脉闭塞处心肌的血流{MOD}。其中研究最多的是血管内皮生长因子。

VEGF是一种内皮细胞特异性的有丝分裂原，可诱导血管内皮细胞的增殖和迁移，延长血管内皮细胞的寿命，诱导毛细血管管腔的形成，增加新生血管的形成，从而达到增加缺血部位血流灌注的目的。目前有蛋白治疗、基因治疗两种方法。蛋白治疗的价格昂贵、治疗时间较长，大剂量血管内给药还会引起全身反应（低血压等）或其他部位的副作用（血管粥样斑块、糖尿病视网膜病变、实体肿瘤等）；而基因治疗只要转染细胞成功，一次给药就可获得短期内持续表达，需要的质粒DNA量较少。目前的一些研究成果，通过VEGF在分子水平上进行微血管重建治疗，显示出一定的临床应用前景，为冠状动脉纤细或弥漫性病变不适于CABG或PTCA的患者提供了一种全新的替代治疗。

不过，促进血管生成的基因治疗还存在不少需要解决的问题，例如冠状动脉粥样硬化斑块的部位如果发生细胞增殖，可导致斑块增长；有动物试验报告发现血管生长因子可引起肿瘤样血管瘤。因此，基因治疗的靶向性及安全性仍然是二十一世纪继续研究的课题。

二、心 肌 再 生

1．自体骨骼肌成肌细胞移植 人体的三种肌组织：心肌、平滑肌、骨骼肌的胚胎发育阶段经历了由间充质细胞心肌分化为成肌细胞，再迸一步分化为成熟肌细胞的过程。成熟个体的心肌组织和平滑肌组织不含有成肌细胞，一旦受损，则无法再生；骨骼肌组织含有大量的以卫星细胞存在的成肌细胞，即使受损，也可再生。那么，将骨骼肌成肌细胞植入到受损的心肌会产生什么样的效果呢？

目前的一些实验证实，在心肌组织的微环境下，骨骼肌成肌细胞可以增殖分化成具有骨骼肌和心肌特点的肌细胞。如具有较强的耐疲劳性、耐缺血性、再次受损时有较强的再生修复能力，并且不存在免疫排斥反应和无伦理问题，是一种较理想的细胞治疗方法，现在已有小样本的临床试验证实了该方法的效果。

Menasche等人[4]报告了Ⅰ期临床研究的结果，10例病人在心脏的疤痕组织接受了骨骼肌成肌细胞的注射，平均随访10．9个月，左室射血分数（LVEF）从平均24％增加至32%；超声心动图检查发现，22处接受注射的疤痕阶段中14处收缩期增厚得到改善。该试验表明，自体骨骼肌成肌细胞移植在严重缺血性心肌病患者是安全、有效的。Dib N等人[5]设计了一项小规模、非随机、多中心的初步研究试验，探讨自体骨骼肌成肌细胞移植对缺血性心肌病的可行性和安全性。共入选18例患者，在CABG或左室辅助装置植入术时（LVAD）直接心肌注射自体骨骼肌成肌细胞，（12例CABG，6例LVAD）。结果显示，没有移植相关的并发症和不良后果，随访期LVEF从平均25％提高到34％，说明自体骨骼肌成肌细胞移植在缺血性心肌病的治疗中是安全、可靠的。

由于要植入大量的骨骼肌细胞这就需要大块的肌组织，这是骨骼肌细胞移植的不利之处；同时，分化形成的肌组织是否具有心肌组织的电生理特点？整块心肌的同步反应性如何？植入方式上是否有更好的途径，如用介入方法冠脉内灌注成肌细胞？其安全性、远期效果如何还需要大规模的临床试验结果。因此，目前还不能大规模的应用于临床中。

2．干细胞治疗 干细胞是一类未分化的细胞或原始细胞，是具有自我**能力、能够分化成为止少一种功能的早期未分化细胞。在一定的条件下，干细胞可以定向分化成机体内的功能细胞，形成任何类型的组织和器官，即具有“可塑性”。干细胞治疗是指直接用分离出来的细胞或体外纯化、培养和增殖后的细胞，移植到缺血坏死区域，通过新生的肌肉细胞替代纤维组织，从而改善心肌收缩和舒张功能，为心肌梗死和严重心衰治疗提供了崭新的治疗方法。目前，用于治疗的干细胞分为两类：肌肉类细胞，包括胚胎心肌细胞、胚胎干细胞、骨骼肌干细胞；非肌肉类细胞，包括骨髓干细胞、周围血干细胞。

2001年，Orlic[6]首次报告了干细胞动物实验的结果。他提取绿色荧光蛋白表达增强的转基因小鼠的骨髓细胞，注射入梗死组织，9天后，新形成的心肌组织在心室的梗死区域占68％，提示成体的干细胞能产生新的心脏组织。2003年Britten MB等人[7]报告了TOPCARE-AMI研究，入选28例急性心梗患者，在冠脉重建后植入骨髓或血液造血干细胞，结果LVEF从（44土10）％增加到术后4个月时的（49士10）％，坏死组织容积由46士32ml减少到37士28ml，该研究证实干细胞在改善心脏功能方面有较好的效果。2004年Schachinger V等人[8]又发表了59例急性心肌梗死患者接受干细胞移植后1年的效果，发现其有同样的益处。上述研究结果都显示了干细胞移植对缺血性心脏病心肌再生的良好效果，推动着人们在该领域的深入研究，似乎缺血性心脏病心肌再生能通过干细胞的植入而解决，人们对此充满了希望。

但是，最近发表在Nature上的一项研究对Orlic报告的干细胞能分化成心肌细胞的重要研究提出了质疑。华盛顿大学医学院的Murry[9]未能发现造血干细胞在注射入缺血的小鼠心脏后能分化成心肌细胞。该项研究均采用新的技术，以报导基因对干细胞进行遗传学标记，用于识别心肌细胞（而Orlic采用的是荧光抗体标记）。故而推测Orlic的阳性发现的一种可能性是所检测到的是收缩蛋白的本底荧光而不是干细胞。但Zeiher认为技术因素可能是另一种解释，“小鼠的心脏仅1mm厚，以每分钟500～600次的速度跳动，所以可能干细胞的注射没有成功。”

另外，Vulliet的研究显示，在犬实验中，经冠脉内注射骨髓间充质干细胞能导致急性心梗，因此，他对干细胞治疗的安全性提出了担心[10]。

正在进行中的Ⅱ期随机双盲的临床研究结果可能有助于阐明干细胞移植治疗的效果，采用成肌细胞的MAGIC研究计划收集300例病人，而采用骨髓干细胞的REPAIR-AMI研究计划收集200例病人。

从上述的研究可以看出，干细胞移植治疗缺血性心肌病尽管取得了一些成绩，但还有很多问题存在。目前的研究热点是选择哪种类型的细胞效果最好？移植细胞的安全性如何？移植细胞的示踪问题？干细胞移植的路径、移植后的分化鉴定问题、长期效果如何？

三、改善心功能

1．内科药物治疗 早期积极的内科治疗能推迟心衰的发生和发展，应采取多种措施预防冠状动脉硬化、控制冠心病危险因素、尽早识别冠心病、并积极地治疗心绞痛。一旦发生心衰，除给予基本的缓解心衰症状的治疗手段外，还应千方百计地寻求阻断促进心衰发生的各种因素。即常规“强心、利尿、扩血管”模式基础上的神经内分泌拮抗治疗，后者以血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂为主导，在这一点上，其治疗理念与一般的扩张性心肌病的心衰治疗相同。同时，针对并发的各种心律失常的治疗也是必要的，可以减少由于快速性室性心律失常导致的猝死发生率。

一些研究认为，炎性免疫反应加重慢性心功能不全，故而推测免疫调节剂可能改善缺血性心肌病患者的左室功能。Sliwa K[11]等人设计了单中心、前瞻、随机、双盲、对照研究，将38例缺血性心肌病患者随机分为己酮可可碱（pentoxifylline）组（400mg，3次／天）和安慰剂组。结果在随访期，治疗组死亡1例，安慰剂组死亡4例，并且治疗组心功能分级明显改善，收缩压和LVEF明显增高。同时，CRP、TNFa、Fas／Apo-1等炎性因子水平下降，说明免疫调节剂己酮可可碱对缺血性心肌病的心衰有一定的治疗效果。但Bahrmann P等人[12]将47例各种原因导致的扩张型心肌病患者随机分成己酮可可碱治疗组（600mg，2次／天）和安慰剂组，在完成试验的41例患者中，随访6个月，治疗组的LVEF没有变化，炎性因子TNFa、IL-6、BNP均没有改变，该试验提示己酮可可碱对缺血性心肌病的心衰可能无效。因此，还需要更多的大规模临床试验来验证免疫调节剂在缺血性心肌病治疗中的价值。

2．心室减容术 心脏扩大是缺血性心肌病的主要特点，心脏增大导致收缩功能降低否发生心衰的主要机制。如果将扩大的心脏缩小，同时修补并存的房室瓣膜功能不全，是否可以改善心功能呢？

Athanasuleas CL等人[13]观察了1198例心肌梗死后缺血性心肌病患者接受心室减容术治疗的效果，所有患者均切除无运动或／和运动障碍的心肌瘢痕，其中95％患者同时行冠脉搭桥，22％行二尖瓣修补，1％行二尖瓣置换。术后30天，总死亡率5．3％，其中接受二尖瓣修补者死亡率高于{BANNED}补者（8．7％vs4．0％，P＜0．05），术后收缩功能明显改善（EF值由术前29．6％土11．0％升到39．5％士12．3％）；5年存活率为68．3％士2．8％。该试验结果表明心室减容术是一种行之有效的治疗缺血性心肌病的方法。

Cotrufo M等人[14]总结了1996～2003年期间外科治疗的111例缺血性心肌病患者，其中42例实施心室减容术（包括冠脉搭桥、二尖瓣置换、瘢痕区域切除重建），69例接受心脏移植，对比分析了两种方法对缺血性心肌病的效果。结果发现采用心室减容术的患者与手术相关的风险小，随访期间无心衰生存、无再入院生存率均明显高于心脏移植患者，这说明心室减容术在治疗缺血性心肌病时可以替代心脏移植。

3．聚质网心室包绕术 Raman报告[15]了用特制的聚质网作心室包绕（ventricular containment），作为缺血性心肌病的一种附加治疗手段。研究者选择5例有心衰症状的缺血性心肌病患者，CABG后应用特制聚质网进行心室包绕，同时切除4例患者的心肌瘢痕。结果显示，术后LVEF由27．4％士6．6％提高到35．1％士12．6％，左室舒张末直径由63．2士1．6mm缩小到50．6士5．0mm，无舒张功能不全或心包缩窄征象。平均随访180天，心功能由术前Ⅲ级恢复到Ⅰ级，术后6个月桥血管通畅。研究者提出，应用特制网约束心室对有心衰的手术病例可作为一种附加手段，其长期效果还有待于进一步的评价。

之后，Raman又报告[16]了中期研究的结果，针对上述患者追踪随访12个月，发现LVEDD和LVESD改善的效果持续到12个月；NYHA分级由平均3提高到12个月时的1．4级；没有死亡和因心衰再入院者。该试验进一步说明心室包绕方法对阻止缺血性心肌病的进一步扩张是有效的。但研究者仍提出，要设计长期、随机试验来评价该种治疗手段的效果和未来角色。

4．心脏再同步治疗（CRT） 心脏再同步治疗可以改善心衰患者的运动耐量、生活质量，并延长生存时间，美国心脏学院／美国心脏学会／北美起搏和电生理学会（ACC／AHA／NASPE）起搏器和埋藏式心脏复律除颤器（ICD）指南将CRT列为心衰的Ⅱ a类指征。

Leclercqc C[17]等人针对103例患者（包括了缺血性心衰48例、非缺血性心衰55例）给予心室同步化治疗，结果表明该治疗手段能明显改善心功能，提高患者的生活质量。

[根据相关法规进行屏蔽]总院报道了冠脉介入方法联合心脏再同步化治疗7例缺血性心肌病顽固性心衰患者的临床效果。7例患者的心功能分级为NYHAIV级，其中6例伴有心室内传导阻滞且QRS时限≥30ms，1例有三度房室传导阻滞，1例持续性快速心房颤动，2例曾发作心室颤动，左室舒张末期内径≥55mm，LVEF≤40％。5例PCI术后6个月CAG证实无再狭窄后行CRT；2例先行CRT，2周后行PCI。结果，1例患者于术后4个月死于再次急性心肌梗死，其余6例随访5～41个月，发现心功能明显改善，NYHA提高2级，6分钟步行距离明显增加，二尖瓣反流和QRS时限明显减少。说明PCI联合CRT治疗缺血性心肌病顽固性心衰可改善心功能，提高生活质量并改善预后，具有较高的安全性。

目前，CRT治疗缺血性心肌病的适应证为：LVEF＜35％；LVEDD＞55mm；NYHA Ⅲ～Ⅳ级，6分钟步行距离＜450m；合理最大用药包括ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂、螺内酯；室壁运动不协调，QRS＞130ms。虽然多个研究结果证实了CRT在缺血性心肌病治疗中的地位，但该项治疗手段价格昂贵，并且还有很多问题尚待解决。

四、改善心肌能量代谢

传统药物治疗涉及一些血流动力学机制，或减少心肌耗氧，或增加血流量，但有时疗效并不满意，因此，开发了具有代谢活性的药物。

代谢治疗的目标是提高氧的利用效率。正常情况下，90％的心肌细胞能量{MOD}来至于游离脂肪酸和葡萄糖的氧化代谢。缺血时，游离脂肪酸氧化代谢增加，糖酵解增强，造成乳酸堆积，当再灌注后，脂肪酸氧化迅速恢复，但葡萄糖氧化代谢率仍低，酸中毒难以纠正。在产生等量ATP的情况下，葡萄糖氧化途径耗氧量较少，因此，人们致力于开发心肌细胞代谢调控的药物。而曲美他嗪（TMZ）似乎是一种比较理想的药物。

曲美他嗪（TMZ）是3-KAT抑制剂，可以抑制游离脂肪酸的氧化，提高心肌细胞的能量产生，改善心功能，可能对缺血性心肌病有一定的治疗效果。Fragasso G等人[18]将16个患者随机分为TMZ治疗组（20mg 3次／天）和安慰剂组，治疗15天；之后再次随机，附加治疗6个月。结果发现，TMZ治疗明显提高LVEF，降低空腹血糖和内皮素水平，提示TMZ是缺血性心肌病的一种有效的辅助治疗方法，将在其治疗中发挥更大的作用。

五、心 脏 移 植

缺血性心肌病晚期，尽管采用各种治疗措施，但由于存活心肌的数量太少，不足以维持基础活动时的心功能，常常导致患者死亡。因此，针对部分患者开展心脏移植成为治疗缺血性心肌病终末期的一个重要手段，几十年的临床经验已经证明了心脏移植的优势。但是，这种治疗手段仍存在着很多问题，如心脏供体缺乏；费用昂贵；机会性感染；排斥反应；移植心脏冠心病。所以，心脏移植并不能作为一种常规或普及的治疗方法，况且随着分子心血管病学的不断发展，细胞移植有可能取代心脏移植，成为更加有效的缺血性心肌病治疗手段。

小结

缺血性心肌病是终末期冠心病的一种类型，预后极差，现有的各种治疗手段都不能取得最令人满意的效果。临床上针对这类患者，应首先充分评价存活心肌的范围及数量，选择最佳的治疗策略，通常是几种方法的联合应用。
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