转贴,抗流感----金刚烷胺

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浅谈盐酸金刚烷胺抗流感的药理作用  
作者：沈阳药科大学教授　　胡晋

    上呼吸道感染除一小部分由于A族溶血性链球菌感染外，绝大部分均系由病毒引起。流感病毒分甲、乙、丙三型，甲型是引起流行的主要病原。乙型的流行比较局限。甲型流感病毒每经2-3年就有不同程度的变异。每隔10-15年发生一次大变异而常造成流行。例如1933年、1946年、1957年、1968年、1977年均在某些地区造成蔓延与流行，甚至遍及世界各大洲。如曾在1890年、1900年、1957年和1986年蔓延全球，每次造成数十万人死亡。

    在我国引发流感多为亚甲型流感病毒所致，而它的新变种也在我国发现。过去缺乏抗病毒的有效药物，因此对病毒性流感只能采取单纯对症治疗或干脆“休息、多饮水、听凭人体自行调动抗病因素来战胜流感”的消极办法。自从60年代有了有效的抗病毒药物以后，采用对症和抗病毒药物配合等的治疗方法，流感就可能明显缩短病程，且有一定的预防再感染的作用。

    金刚烷胺由Setter于1959年合成。1964年Davis等首先发现有抗病毒作用。

    金刚烷胺是美国批准的第一种抗病毒药。

    国内于1971年开始生产。

    金刚烷胺具有多巴胺能(dopaminergic)和抗病毒的性质。经口给予用以治疗和预防流感A和治疗帕金森神经障碍，也可用于治疗带状疱疹和带状疱疹后的神经痛。金刚烷胺已广泛应用于抗流感，并认为金刚烷胺在起病48小时内给药都能降低流感病毒A的症状与过程。

   1967-1969年间许多国家的A2型流感(香港株)流行期间，用金刚烷胺对易感者进行预防，发现了该药有一定的预防作用，并广泛开展预防流感的研究和应用。

   国内专家也指出：金刚烷胺能有效抑制亚甲型流感病毒生长繁殖。金刚烷胺在国内在治疗、预防流感中已广泛应用十余年，并取得明显的成效。

   1997年12月下旬香港发现甲型流行性感冒病毒1lNl(一般称禽流感病毒)流行，并造成数例死亡。引起香港特区[根据相关法规进行屏蔽]的极端重视并采取严密的防止措施。香港卫生署认为：金刚烷胺能够治疗1lN，流感病毒。


作用机理

　　金刚烷胺虽是美国批准的第一种抗病毒药，但其作用机理尚未被完全了解。各种流感病毒对金刚烷胺的易感性不同，此药有不同的作用，视其浓度和病毒株而定。早期研究表明金刚烷胺的作用是阻止流感病毒穿入或脱去外膜。较近的研究发现低浓度药物与病毒的血细胞凝集素相互作用，抑制病毒装配；高浓度则抑制早期感染，包括抑制病毒被膜与次级溶酶体膜融合。其作用机理可能涉及到与病毒粒子M(基质)蛋白的相互作用问题。

　　关于作用机理说法有很多：封闭细胞膜上病毒通道；抑制病毒脱壳；改变细胞表面电荷；抑制病毒穿人细胞和释放核酸的过程；使病毒增殖受到抑制等说法。

  　金刚烷胺对易感病毒株的抑制机理需要更多的研究，进一步澄清。特别涉及到流感病毒易于变异等问题就更为复杂。

药理作用

    1964年Davis等首先报告了金刚烷胺的抗病毒作用。多数甲型流感病毒株包括H3N2，H5N1和HINI亚型均可被0．4ug／ml或更低浓度的金刚烷胺所抑制。高浓度时(25-50ug/ml)可抑制乙型流感病毒、风疹和其它病毒。

    组织培养及动物实验证明，该药能有效地预防不同株的甲型流感病毒所引起的感染。1967年-1969年间许多国家在A2型流感(香港株)流行期间，用金刚烷胺对易感者进行预防发现该药有一定的预防作用。

    预防用于与流感患者密切接触的人，特别适用于在医院及团体单位使用，特别当该病毒的抗原变异株引起流感大流行而流感疫苗一时尚不能使用时，该药的应用价值更大。本品不影响流感疫苗的免疫反应，所以病人可以同时使用疫苗，2周后停用金刚烷胺。本品与灭活的甲型流感病毒疫苗合用可促使机体产生预防性抗体，应用本药预防后，即使仍被感染，其病状也较轻。一致认为金刚烷胺对A型流感的预防效率平均为70—80％(范围为0-100％)，同流感疫苗的效率几乎相同，用金刚烷胺治疗则加快退热和减轻急性感染症状，对已发病的患者，只要治疗及时。也能加快症状的消失。一般在用药24小时内可使体温明显下降，36小时内其它症状也显著改善，并能缩短病程，减少并发症。在甲型流感病毒感染的病人中，用双盲法及安慰剂对照研究证明，在发病48小时以内给予金刚烷胺仍可发挥治疗作用。体内过程及药动学本品易在胃肠道吸收，生物利用度约为如-100％。Aoki报导年轻成年人较老年人吸收快且完全。一次口服60-100mg，约2—3小时，可达血药浓度的峰值约0．3ug／ml，连续服药2-3天后达血药稳态浓度(0．2—0．9ug／m1)。服药30小时后，唾液中含量接近血浆水平。血浆半衰期约为22小时(10-28.5小时)。有报导肾功能正常者血浆半衰期为11—15小时，肾功能衰竭者为24小时。长期透析病人可达7-10天。主要由肾脏排泄。90％以原型经肾小球滤过随尿排出，部分可被再吸收，一次口服后，一周内仍可从尿中测出，在酸性尿中排泄率可迅速增加。也有少量随乳汁排泄。作血液透析的病人，只有少量约4％可经血中清除。本品可通过胎盘及血脑屏障，脑脊液中的浓度可达血浆中浓度的60％左右。金刚烷胺能通过肺吸人而吸收。动物数据提示该药分布于组织中，在肺、肾及肝中具有高浓度，在血液中约有60-70％与蛋白结合。

药物相互作用

    金刚烷胺可增强抗胆碱能药的外周和中枢性不良作用。这两类药物联合应用可引起与阿托品中毒所致者完全相同的急性精神反应。如果在联合用药期间出现中枢性毒性反应的体征，应减少抗胆碱能药的剂量。精神反应不常见于服用金刚烷胺和左旋多巴的病人，金刚烷胺可加重左旋多巴所致的运动障碍。

    本品宜与乙醇同用；后者会加强中枢神经系统的不良作用，如头昏、头重脚轻、昏厥、精神混乱及循环障碍；其他抗震颤麻痹药、抗胆碱药、抗组胺药、吩噻嗪类或三环类抗抑郁药与本品和用，可加强阿托品样副作用，特别是有精神混乱、幻觉及噩梦的患者，需调整这些药物或本品的用量；中枢神经兴奋药与本品同用时，可加强中枢神经的兴奋，严重者可引起惊厥或心律失常等不良反应。

不良反应和注意事项

    本品用于预防流感时剂量较小，不良反应少见，当用于震颤麻痹时，如剂量较大，能引起眩晕、易激动、失眠、共济失调等。

    短期或长期使用金刚烷胺，大多数病人都能耐受。中枢神经系统副作用是最常见的不良反应，包括思考困难、精神混乱、眩晕、幻觉、焦虑和失眠。这些症状较轻，常在治疗后不久即产生，停药后可以逆转，即使继续用药症状往往也会消失。应避免进行需要精神戒备的活动(如驾车)，直至有理由认为不会产生这些症状。较严重的不良反应例如精神抑郁和精神病，常与剂量超过每日200mg有关。较少见的不良反应有厌食、恶心、呕吐和直立性低血压。偶可见到白细胞减少和中性白细胞减少，未见报道其他血象异常。

    parkinson病人使用金刚烷胺可出现偶尔伴有踝部水肿的网状青斑，尤其在用药1个月或更久的妇女，用小剂量金刚烷胺治疗流感时，未见此种反应。

    曾报道少数病人接受金刚烷胺后发生充血性心力衰竭。对于以往有充血性心力衰竭或外周水肿的病人，应仔细调整剂量。

    金刚烷胺给予肾机能不全，肝病，癫痫，以及精神病或药物不能控制的精神神经病人时亦必须谨慎。

    本品可通过胎盘,Anonymous报导动物实验已发现大剂量(大鼠每日用500mg／kg。为人类常用量的12倍)时，对胚胎有毒性和致畸作用。所以只有在权衡胎儿的危险与病人的利益后，才能对孕妇使用金刚烷胺。金刚烷胺可从乳汁排出，故不能给予哺乳的母亲。对老年人(因耐受性较低)和脑血管硬化患者慎用。


转摘自<医药经济报)  1998年2月23日用药指南版

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