2012年度心血管药物进展

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2012年度心血管药物进展

首都医科大学附属世纪坛医院作者：杨水祥　文章号：W088984

2012年心血管内科药物新发布的众多临床试验结果使我们的理念产生极大的改变，这些新观念、新证据对我们的操作具有很重要的现实指导意义。本文将2012年心脏病药物治疗的热点问题和重要进展回顾如下。

1抗血小板药物循证医学进展

动脉硬化性血栓性疾病是目前全球范围内致死和致残的重要原因，鉴于血小板的激活和聚集在动脉血栓形成过程中的核心作用，以阿司匹林和氯吡格雷为代表的抗血小板药物在急性冠状动脉综合征、缺血性卒中等动脉血栓性疾病的治疗中获得广泛的应用并被证实能显著改善患者的预后。但目前广泛应用的抗血小板药物仍存在以下明显的缺陷：(1)出血风险增加，(2)治疗失败或“药物抵抗”：在临床实践中通过长期的随诊发现即使给予足量的抗血小板药物治疗仍有lO％一20％的患者血栓事件复发。因此，新型抗血小板药物的研发一直在进行中，以下重点介绍普拉格雷和替卡格雷的最新进展。
   替卡格雷是首个环戊基三唑嘧啶类药物，为可逆性的口服 P2Y12受体拮抗药，阻断二磷酸腺苷( ADP) 引导的血小板聚集。这种可逆性表现为起效的迅速性和抗血小板聚集作用消失的迅速性。PLATO 试验显示，与氯吡格雷相比，替卡格雷能显著降低主要联合终点事件(心血管、心肌梗死或卒中引起的死亡) 的发生率( 9.8％ vs 11.7％，P ＜ 0.001) ，并且能降低心血管死亡的发生率( 4.0％ vs 5．1％，P = 0.005) 和心肌梗死的发病率( 5.8％ vs 6.9％，P = 0.005)。对需住院治疗的急性冠脉综合征计划非侵入性治疗的患者，随机给予替卡格雷或氯吡格雷治疗，患者在随访结束时，进行了非侵入性操作。替卡格雷与氯吡格雷相比，能够降低首要终点的发生(12.0％ vs 14．3％，HR 0.85，95％ Cl 0.73～ 1．00，P = 0.04)，替卡格雷组总体死亡率低于氯吡格雷组( 6.1％vs 8.2％，HR 075，0.61 ～0.93，P = 0.01)，显示对于急性冠状动脉综合征准备非侵入性操作者，替卡格雷的益处大于氯吡格雷。替卡格雷还能降低 CABG 术后患者早期和远期死亡率。在1 261例接受外科冠脉搭桥术并且术前应用研究药物＜7 d 的患者中，主要复合终点事件发生率在替卡格雷组和氯吡格雷组分别为 10．6％和 13.1％(P = 0．29) 。替卡格雷组总死亡率从9.7％ 降至 4.7％ ( P = 0．01 ) ，心血管死亡率从7.9％ 降至 0.7％ ( P =0.07) 。两组CABG相关的严重出血发生率无明显差异

普拉格雷(Prasugrel)：属吩噻吡啶类，口服后在肝脏CYP酶的作用下转化为活性产物，血小板表面P2Y12受体结合达到抗血小板聚集作用。其抑制ADP诱导的血小板聚集作用较氯吡格雷强、起效更迅速，同时其抗血小板效力在不同患者的个体差异更小。比较普拉格雷和氯吡格雷安全性及有效性的TRITON TIMI 38研究显示普拉格雷组的主要缺血性心血管事件[包括心血管相关死亡、非致死性心肌梗死(MI)和卒中]及支架内血栓形成的相对风险较氯吡格雷组明显降低。进一步分析还发现普拉格雷的治疗益处主要来自显著降低非致死性MI的发生率，ST段抬高性MI及合并糖尿病的患者获益最明显。最新公布的在非血运重建ACS患者中实施的迄今最大型研究TRILOGY聚ACS随访2.5年结果提示，在＜75岁患者中，普拉格雷和氯吡格雷在预防心血管死亡、MI或卒中方面无显著差异。进一步分析主要终点有几项结果有利于普拉格雷，如用药1年后表现出时间依赖性获益趋势及总体复发性缺血事件较少，但均无统计学意义，与之前TRITON-TIMI38结果有所不同。

　2012年ACCF/AHA更新UA/NSTEMI指南对两种新型P2Y12受体抑制剂评价指出：根据TRITON-TIMI 38结果，FDA于2009年批准普拉格雷上市，但如患者出现TIA或急性病理性出血病灶则应禁忌，如患者年龄>75岁，需慎用，对于患糖尿病的ACS患者，普拉格雷有益。鉴于目前相关研究存在争议，FDA未对P2Y12受体抑制剂优劣做比较，而强调个体化选择。ESC据 PLATO 试验的结果，推荐对所有中高危缺血事件患者（无论初始治疗策略如何，以及是否接受了氯吡格雷预处理），使用替卡格雷（负荷剂量 180mg，维持剂量90mg，bid）（Ⅰ/B）；②对首次接受 P2Y12 抑制药的患者（尤其糖尿病患者），若冠脉解剖明确且拟行 PCI，则推荐普拉格雷（负荷剂量60mg，维持剂量每天 10mg），除非患者具有威胁生命的高危出血风险或其他禁忌证（Ⅰ/B），故年龄 >75 岁、体重 <60kg、既往有缺血性卒中(IS)或短暂性脑缺血发作 (TIA) 患者不推荐使用；③在没有替卡格雷和普拉格雷的情况下，推荐使用氯吡格雷（负荷剂量300mg，维持剂量每天75mg）（Ⅰ/A）。

2新型口服抗凝药
   近年问世的新抗凝药，包括达比加群（dabigatran/Pradaxa）和利伐沙班（rivaroxaban/Xarelto）（都已获美国 FDA 批准）以及阿哌沙班（apixaban/Eliquis，正等待 FDA 审批）。
   达比加群酯是一种新合成的直接凝血酶抑制剂，口服吸收后在体内转化为达比加群，结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，从而阻断凝血的凝血瀑布网络的最后步骤。RELY 研究得到达比加群酯( 凝血酶抑制剂) 在卒中、大出血和死亡方面明显优于华法林，为房颤患者抗凝治疗带来了曙光达比加群酯2个组(150，110mg组)与控制良好的华法林组相比，达比加群酯2个剂量组的出血性卒中年发生率仅为0.12％与0.10％，显著低于华法林组0.38％；且2个剂量组的所有出血事件均较华法林组低。目前RE-ALIGNAⅡ期试验正在进行中，主要评估达比加群用于机械瓣膜置换术后抗凝的安全性，随着适应证不断扩大，达比加群将使更多患者获益。

阿哌沙班是由百时美施贵宝公司发现，在雷扎沙班(razaxaban, DPC 906) 的 II 期临床试验终止后作为替代产品研发，即在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得。作为一Xa因子抑制剂其出血风险更小，这是因为选择性 Xa 因子抑制剂不会影响体内现有凝血酶水平，对基本的凝血过程不会有较大影响。ARISTOTLE研究比较了阿哌沙班与华法林在至少有一个卒中危险因素的心房颤动患者抗凝治疗的有效性和安全性，入选了 18,201例患者，主要终点为卒中和血栓事件，平均随访 18 年，与华法林相比，前者无需经常检查凝血，使卒中降低21％ (P = 0. 01)，大出血降低31％ ( P＜0.001)，死亡降低11％(P=0.047)。

利伐沙班作为新型口服抗凝药物Xa因子直接抑制剂，直接抑制Xa因子，起到有效抗凝作用，减少血栓血栓事件发生，且使用方便、生物利用度高、无需监测，引起了医药领域的高度关注。ROCKETAF 研究共入选了 14,264 例患者，比较了立伐沙班和华法林在房颤患者预防卒中和血栓的作用。结果显示，在主要疗效终点上，利伐沙班组治疗期间的疗效显著优于华法林组（1年时利伐沙班组和华法林组主要疗效复合终点发生率分别为1.7％和2.2％，P＝0.02）。在关键的次要疗效终点上，利伐沙班组也显著优于华法林组。在安全性终点方面，利伐沙班组与华法林组的大出血和临床相关的非大出血事件发生率相似（1年时利伐沙班组和华法林组主要安全性复合终点发生率分别为14.9％和14.5％，P＝0.44），但利伐沙班组的颅内出血、关键器官出血和致死性出血发生率均显著低于华法林组。根据ROCKET-AF研究的结果，对于房颤患者预防卒预示利伐沙班可成为房颤抗凝治疗的重要选择。

3 治疗心房颤动的新药-决奈达隆

盐酸决奈达隆是苯并呋喃的一种衍生物, 结构类似于胺碘酮, 但不含有碘, 增加了一个甲基磺胺基团。其细胞电生理研究显示, 该药的作用类似胺碘酮。ATHENA研究是一项对决奈达隆进行的多中心、随机双育、安慰剂对照研究，观察的主要终点为全因死亡或因心血管事件住院。该研究入选的患者为阵发性或持续性房颤。结果显示，与安慰剂相比，决奈达隆显著降低全因死亡和因心血管事件住院的联合终点24％(P<0.01），显著降低心血管病因死亡29％(P=0.03)，主要原因是心律失常所致死亡的降低。但是PALLAS研究了永久性房颤患者应用决奈达隆标准剂量的效果，因心源性死亡、卒中、心肌梗死、体循环血栓事件及因心力衰竭再次住院率明显高于对照组而提前终止，因此决奈达隆目前不建议应用于永久性房颤。

4 对他汀类药物的新认识

大量研究奠定了他汀类药物在心血管疾病一级和二级预防中不可动摇的地位，强化调脂的理念已经深入临床。就目前资料看，他汀类总体安全性良好，药物相关的不良事件发生率较低。鉴于他汀在心血管病的预防中获益远大于风险，在临床上则应积极地应用这类药物。但是，不能忽视他汀潜在的不良反应，注意把控好他汀类的剂量，治疗过程中需监测其安全性，早期发现并处理，避免出现严重的不良反应。从目前的资料看，他汀对肿瘤的作用是中性的。无论亲水性他汀，还是亲脂性他汀，也无论天然他汀，或者人工合成他汀，即不减少也不增加癌症总体危险。Preiss等在一项荟萃分析表明，与中等剂量他汀治疗组相比，强化他汀组治疗的糖尿病风险增加12％，而心血管事件风险降低16％。他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于其新增糖尿病风险。目前认为，他汀类药物所致的糖尿病风险成剂量依赖效应。2012年FDA更新了洛伐他汀说明书，强调避免与其合用的药物包括伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、替利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮。而当与地尔硫致或维拉帕米合用时，规定洛伐他汀剂量不得超过20mg。上述药物与他汀类合用可致有可能引发横纹肌溶解症，甚至导致急性肾衰竭或死亡。
   5肾素抑制剂阿利吉仑的“窘境”

目前临床上RAAS抑制剂的种类包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素受体抑制剂(ARBs)、醛固酮拈抗剂、直接肾素抑制剂。由于负反馈调节和“逃逸现象”，ACEIs和ARBs对RAAS的阻断是不完全的。因此，肾素抑制剂可能是阻断RAAS的更优选择，阿利吉仑作为第一个口服的肾素抑制剂具有独特的降压优势。2008年AVOID研究纳入599位罹患2型糖尿病件(T2DM) 且有高血压与肾病变病人，接受losartan (100 mg QD) 加上aliskerin (150-300 mg QD) 或安慰剂主要试验终点是白蛋白与肌酐酸比值下降多少。研究结果发现losartan + aliskerin相较于仅接受losartan，会显著降低白蛋白与肌酐酸比值 (降低20％，95％ CI 9％~30％).当时作者的结论是，losartan + aliskerin "或许"具有肾脏保护作用，且这个作用是***于血压降低以外的 (因为两组之间平均血压没有显著差异)。一项样本数目超过8000人的大型临床试验想进一步证实AVOID研究结果，这项被称为ALTITUDE的随机研究，纳入与AVOID类似的人群，受试者除了ACEI或ARB外在(这类病人的标准治疗)，被随机分组加上aliskerin或安慰剂，主要试验终点为心血管原因死亡 (CV death)。这项研究已经在去年12月宣布终止，因为委员会认为接受aliskerin受试者不太可能因为这项治疗得到好处，且非致命性中风，肾脏并发症与高血钾发生率显著增加。2012年4月19日，诺华（Novartis）公司宣布，基于FDA对ALTITUDE研究初步结果的审查，已更新美国地区高血压药物Tekturna（aliskiren）标签信息。标签信息的变化包括：1）禁止将基于aliskiren的产品与血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEinhibitor）或血管紧张素受体阻断剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）联合用于糖尿病患者的治疗；2）禁止将基于aliskiren的产品用于患有中度肾脏损伤（eGFR<60ml/min）且正在服用ACE抑制剂或ARB的患者。

综上所述，2012年心血管内科药物治疗上新的循证医学证据不断积累，基于大规模临床试验的结果，指南和药品的应用说明书都在不断更新，每一位心血管医师都应当及时更新理念，指导临床实践。当然很多临床试验都是国外的资料，因此在国内的实际临床实践中，还需在遵循指南的基础上，实行个体化治疗。

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    学习和拜读了，感谢楼主分享！！！