刘惠亮：2012慢性完全闭塞病变欧美指南解读

踏**痕

CTO病变通常是指闭塞时间＞3个月的病变，根据是否存在前向血流，又可分为慢性功能性闭塞（前向血流TIMI 1级）和慢性完全性闭塞（前向血流TIMI 0级）。CTO病变约占全部冠脉造影的1／3，但接受PCI者少于8%，约占全部PCI病例的10%～20%。与非闭塞病变相比，CTO患者PCI手术的成功率相对较低，其中最主要的原因是导引导丝不能通过病变。除术者的操作技术外，影响CTO病变PCI手术成功率的因素包括：病变的长度、患者的年龄、闭塞病变的形态及闭塞血管附近是否存在分支血管、是否形成桥侧支血管等。

    2011年以前，美国心脏协会的经皮介入治疗指南，对CTO病变介入治疗的循证医学证据等级未进行明确的规定。2001年的指南中，对行冠脉血管旁路移植术后桥血管慢性闭塞病变的介入治疗，是Ⅲ类推荐，B级证据。直至2005年，指南仍仅对桥血管的介入治疗进行了说明，推荐等级没有明显变化。随后几年中，随着对CTO临床试验数据的不断积累，美国心脏协会在2011年的指南中明确提出，对于自身冠脉血管CTO病变的介入治疗是Ⅱa类推荐，B级证据，这与由中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组、《中华心血管病杂志》编辑委员会共同发表的《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012》中CTO病变介入治疗的推荐等级相同。而2009年的《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》中CTO病变的介入治疗仅为Ⅱa类推荐，C级证据。目前欧洲心脏病协会（ESC）对CTO病变的介入治疗证据为Ⅱb类推荐，C级证据。透过欧美等心脏病学术团体对CTO病变介入治疗等级的更新，折射出在世界范围内心脏病学专家对CTO病变的认识趋于一致。这种理解是与近年来在CTO领域的相关基础研究和大规模临床试验分不开的。

一、对CTO病理学特点的认识更加深入

    CTO病变处闭塞部分的常见组织成分如下：粥样硬化斑块、血栓（thrombus）、纤维化组织（fibrosis）。后两种成分随着时间的推移，组成会发生变化，新鲜血栓转换为陈旧血栓，最终血栓机化、纤维化和钙化。每种成分比例与CTO的形成机制有关：（1）由于动脉斑块破裂导致冠状动脉急性闭塞者，成分以血栓为主，闭塞前常为严重偏心狭窄；（2）由严重冠状动脉狭窄慢性、进行性发展导致的闭塞，通常以动脉斑块为主，在CTO两端形成纤维帽。闭塞病变脂质成分（lipid core）会逐步被致密的胶原和钙化所取代，而病变表面的组织成分也由相对较软的薄帽组织变为相对坚硬的纤维成分。慢性闭塞病变两端通常形成纤维帽，在CTO病变处理中对近端和远端纤维帽的突破是手术成功的关键。在CTO病变的发展过程中，闭塞的管腔会发生负性重构过程，这在闭塞超过3月的病变中更为明显，具体表现为在闭塞病变中纤维组织成分逐渐增多。
    2011年，Sumitsuji S等人发表于JACC Intervention的研究称，冠状动脉完全闭塞后，闭塞管腔出现新生孔道（neochannel），这些新生孔道既可以是在闭塞血管内，也可以和出现在动脉壁外层的通道相连，其平均管径约为200µm。这种微孔道在闭塞后24周就可以逐渐形成，而且随着时间的延长，新生通道出现的可能性和数量会逐渐增加，闭塞1年以上的CTO病变85%以上有新生通道。新生通道的形成并不受闭塞长度的影响。对于新生通道在CTO病变处理中的作用尚有争议：有学者认为新生通道如果足够宽（可以容纳导丝），那么其对导丝通过CTO闭塞段是有利的；也有学者认为新生通道和动脉外壁相通不仅无用而且还大大影响导丝通过的成功率。
    CTO病变的病理生理特征在冠脉造影过程中体现为不同残端形态的CTO病变，而这也是直接影响手术成功率的关键要素之一：
    1、无桥侧支血管（bridging collaterals absent）：闭塞病变的桥侧支指闭塞近端新形成的小血管和闭塞远端血管相通，见于至少2个月的CTO。它既可位于腔内，也可与动脉壁外层的通道相连。桥血管越丰富，比如海蜇头样，或桥血管越粗大，提示闭塞越严重。这些情况，一方面使得导丝难以通过，另一方面增大了导丝动脉穿孔的可能性。
    2、功能性闭塞（functional occlusion）：功能性闭塞血管狭窄达到99%，但可见延迟的顺向血流到达病变的远端，这种闭塞的PCI成功率略高于完全闭塞病变（76%比67%）。
    3、无边支血管（no side branch）：闭塞近端有无边支血管对CTO介入手术成功率影响较大。CTO起始处有分支者成功率（32%）明显低于无分支者（83%）。闭塞近端存在边支血管，则导丝在尝试通过近端纤维帽时常会弹入边支内，PCI不易成功。分支开口距离闭塞近端最少有2mm的距离才能保证手术成功的可能性。
    4、近端管腔渐细（tapered point of occlusion）：患者冠状动脉造影显示闭塞近端鼠尾状残端，近端管腔逐渐变细，此种形态闭塞病变的PCI成功率高于无残端或近端管腔呈钝圆形（stump）或**状形态的闭塞，因为后者导丝不易沿真腔通过。
    5、闭塞时间小于3月（CTO＜3 months old）：CTO闭塞时间在4周以内的PCI成功率可以接近90%，而闭塞时间大于3个月的PCI成功率小于60%。闭塞时间越长，闭塞血管内血栓机化程度越高，钙化或纤维化成分、新生通道、负性重构也越多。另外，经验不同的术者成功比率差异也较大。
    6、闭塞段＜15mm～20mm：对于CTO的处理，闭塞段越长开通的难度就越大，一般以15mm为影响手术成功率的临界点。闭塞段＜15mm，PCI成功率约为70%～85%；反之，成功率＜70%。CTO闭塞长度的确定是依靠交通支逆行显影或桥侧支来判断，右冠状动脉CTO病变的闭塞长度一般较前降支长。
    7、轻度钙化（mild calcification）：CTO病变钙化程度对手术有严重的影响。严重钙化使导丝难以通过，有些情况下即使导丝通过了病变，而随后的球囊导管由于钙化也无法通过，这是钙化导致操作失败的主要原因。此外CTO严重钙化病变在PCI过程中易出现较严重的并发症，如冠状动脉穿孔、夹层等。
    8、闭塞远端的血管腔较近端宽，常预示闭塞病变较硬。远端纤维帽厚、硬；闭塞远端渐细也预示导丝穿透较为困难，而且这种渐细远端也常预示远端纤维帽仅有一个穿刺成功点，一旦穿入错误，则导丝不易进入真腔而形成假腔。
二、CTO介入治疗理念和所用器械逐渐更新
    （一）CTO病变介入治疗理念更新——逆向介入技术
    CTO病变在介入理念上的更新主要体现为，对CTO病变逆向介入技术的认可和推广。以往常规行CTO介入治疗的过程中，常常因为病变近段坚硬的纤维帽而导致导丝无法通过，造成手术失败。但是日本学者在对CTO病变行CT检查时发现，CTO病变的远端往往比近端钙化积分要低，说明其组织成分更加柔软，这为逆向技术更利于通过闭塞病变提供了理论基础。逆向策略通常是在前向方法失败的情况下，导引导丝利用侧支到达靶血管远端，建立远端血管真腔标志，或导引导丝通过闭塞病变到达靶血管近端，从而为建立PCI手术通道提供重要帮助的PCI方法。
    逆行PCI手术分为6种：（1）对吻导丝技术；（2）路标技术；（3）逆向CART技术；（4）逆向真腔跟踪技术；（5）逆向近端真腔刺入技术，逆向导丝直接通过闭塞病变进入靶血管近端真腔，然后前向导丝通过病变到达血管远端；（6）捕获逆向导丝技术。
    （二）CTO病变介入治疗器械不断发展
    1、导丝
    Cross IT系列导丝由于尖端设计不同，分为100、200、300、400，硬度依次递增。表面为非亲水涂层，易于穿透病变；导丝尖端以外的远端为亲水涂层，提高了通过病变的能力。Cross IT导丝进入病变时尖端仍可保持较小的弯度，尖端转换能力强，易于在病变段内操控，有一定的柔顺性。
    Miracle系列导丝分为3、4.5、6和12g，随着克数的增加，穿透性和支撑力逐渐增加，而柔顺性逐渐降低。尖端直径0.014英寸，与推送杆直径一致，远端不透X线区11cm。Miracle系列导丝的推送性和病变跟踪性强，相对于其他锥形缠绕导丝（Cross IT和Conquest）不容易进入内膜下和导致血管穿孔（相当于“推土机”效应），安全性比较高。
    Conquest系列导丝分为Conquest，Conquest Pro9和Conquest Pro 12，尖端直径0.009英寸，渐细且呈细长锥形，远端不透X线区20cm。Conquest头端为非亲水涂层，而Conquest Pro除尖端1mm为非亲水涂层外，头端其他部分均为亲水涂层，这种设计既保证了穿透病变的能力，又加强了通过病变的能力。Conquest系列导丝支持力超强，穿透CTO病变两端纤维帽的能力极强（相当于“风钻”效应），但柔顺性差，也易穿透血管壁导致穿孔并发症。
    2、球囊
    CTO病变对于球囊的选择比较严格，当引导钢丝通过病变后，并不是任何球囊都可以顺利通过闭塞病变的。决定球囊能否通过的因素包括：指引导管的支撑力、病变纤维帽的硬化及钙化程度、钢丝的支撑力和球囊本身的因素。球囊应以小外径、单标志（中间）、尖端纤细、球囊外涂层的为首选。同样外径为1.5mm球囊，有些易于通过，有些则不然。

    3、微导管
    Tornus螺旋穿透导管：整体交换型（OTW）细导管，外径0.70mm，内径0.46mm，由8根细金属丝绞链制成，外表呈顺时针螺旋状，头端150mm逐渐变细，具有良好的操控性和扭矩力。PCI术中沿导丝逆时针方向旋转，可穿透坚硬的病变。在1.5mm直径球囊难以通过时，其辅助球囊通过的有效率在85%以上。
    在冠脉慢性完全闭塞病变血管成形术中合理应用Finecross可获得较好的安全性和有效性。Finecross微导管根据长度分为130cm、150cm，其尾端外径为2.6F，整体呈锥形结构，自尾端向头端逐渐缩小。头端外径仅为1.8F（0.6mm），而内径为0.4572mm（0.018英寸）；头端外表面有亲水涂层，腔内有聚四氟乙烯（PTFE）涂层。Finecross微导管杆部为不锈钢编制辫状结构，可有效的抗扭折；前端锥形结构，外表面的亲水涂层和最小的导管开口外径，使其拥有通过侧支循环血管和闭塞病变的优异能力，内腔为尼龙聚四氟乙烯涂层，逆行导丝在微导管内的滑动阻力很小。
    扩张微导管（Corsair）有两种，一种多用于前向介入治疗，其长度为135cm；另外一种长度为150cm，主要用于逆向介入治疗。扩张微导管结合了Tornus导管及微导管的特性，其头端5mm为逐渐变细的柔软部分，并涂有钨粉，柔顺性较好，其后是0.8mm的铂金标志。
    此外，Safe Cross光学相干反射系统、Frontrunner导管系统以及CROSSER导管系统等在国外有过相关应用报道，但国内尚未见使用的情况。
    4、药物洗脱支架
    PRISONⅡ研究是首个用DES治疗CTO病变的随机对照研究，有研究报道即使采用DES治疗，支架段长度过长、参考血管直径＜2.5mm仍是再狭窄的***危险因素，而支架长度则与MACE显著相关，提示在PCI真实世界中DES治疗复杂CTO病变的疗效仍需进一步观察。

    三、临床循证医学证据不断丰富
    CTO病变介入治疗的循证医学试验不得不提动脉闭塞研究（OAT），其又引起了一场对闭塞病变是否需要开通的争论。OAT于2006年公布，随即在新英格兰医学杂志发表。它入选了2,166例急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，其梗死相关动脉（IRA）在心梗后3～28天仍处于闭塞状态。把这些患者随机分组，分别接受常规PCI治疗（n=1,082）和PCI＋药物治疗（n＝1,084）。临床随访发现PCI组患者4年累积的主要终点发生率为17.2%，药物治疗组为15.6%（HR：1.16，95%CI：0.92～1.45；P＝0.20）。两组患者非致命性再发心肌梗死的发生率分别为6.9%和5.0%（HR：1.44，95%CI：0.96～2.16；P＝0.08），两组患者致命性再发心肌梗死、NYHA Ⅳ级心力衰竭和死亡的发生率无统计学差异。
    但是众多学者对这一实验结论持怀疑态度：（1）入选时间过长；（2）OAT研究入选的患者绝大部分为单支血管病变，且其中约50%为右冠脉病变，同时该研究剔除了左主干病变、小血管病变、严重成角病变和肾功能不全的患者，因此OAT研究中入选的患者并不能充分反应我们的临床工作情况；（3）随后进行的TOAST－GISE研究、FACTOR研究等都一致认为，CTO病变的介入治疗可以显著改善患者的心绞痛发作和心脏功能，减少CABG的发生率，改善患者的长期预后。
    总 结
    CTO病变提示患者预后相对较差，成功开通CTO对改善症状、心功能及生存益处得到了认可，但新技术（如STAR、CART技术）的长期有效性，以及开通CTO血管的长期获益，最终的结论还有待于大型随机对照研究的确认。目前我国多为单中心回顾性研究，缺乏随机对照研究的相关试验报道；欧美指南关注的人群以及医疗体系与我国的实际情况存在差异，宜个体化选择治疗策略；期待我国自己的CTO临床随机试验能够早期、有效地完成。