说药事话药理系列之5 个可致严重肺毒性的肿瘤药

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抗肿瘤药尤其是化疗药引起的肺毒性反应严重影响患者的生存质量，甚至危及生命的化疗限制性毒性。抗肿瘤药相关肺损伤可涉及气道、胸膜、纵膈、肺血管，最常见的肺毒性是间质性肺疾病（ILD）。让我们先通过 2 个病例来学习一下 ILD 。
病例 1一名 63 岁男性诊断弥漫大 B 细胞淋巴瘤 IV 期，接受第 6 个周期 R-CHOP 方案化疗前自述呼吸困难 10 天，化疗前和第 3 个周期化疗结束后肺功能和肺 CT 检查正常 。体检发现呼吸、心跳加快，双肺听诊正常，指尖血氧 76%。复查肺 CT 见双肺弥漫性肺炎，无肺栓塞表现；心脏彩超显示射血分数 55%，未见瓣膜异常；行支气管镜检、灌洗和活检，细菌、病毒、真菌及肺孢子虫培养阴性，活检见肺泡细胞脱落和巨噬细胞，表现符合肺泡损害和间质纤维化。给予氢化** 250 mg，每 4 小时一次，24 小时内病情好转，改为口服强的松 60 mg/ 日，2 个月后脱离吸氧，CT 肺间质改变几乎完全消失。病例 2 一名 64 岁男性诊断胃印戒细胞癌伴远处转移，肺 CT 未见异常，接受 FOL** 方案化疗，第 8 个周期后获得 PR。但患者出现进行性活动后呼吸困难伴有干咳，胸片见双肺间质损害。给予广谱抗生素治疗，痰、血、尿培养未证实感染，支气管灌洗未发现感染因素。患者病情进行性加重，CT 见双肺网格状间质损害，以外周为主，肺底见毛玻璃样改变，叶间裂增宽，双侧胸腔少量渗出。考虑药物相关的 ILD，给予糖皮质激素 2 mg/kg 治疗，但症状无改善，血氧进一步下降，给予机械通气，最终因呼吸衰竭死亡。提问：哪种药物会诱发 ILD？何时会发病？遇到 ILD 如何应对？可致肺毒性的代表肿瘤药 以博来霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、白消安（马利兰）、亚硝脲类（洛莫司汀）为首。1. 博来霉素：总剂量＞300 mg，70 岁以上、慢性肺疾病、胸部放疗、多药联合2. 甲氨蝶呤：连续用药（高频）3. 丝裂霉素（3%）：常在治疗 6～12 个月发现胸腔结业、毛细血管渗透肺水肿综合征，环磷酰胺、放疗、氧浓度高均可增加其毒性。4. 白消安（4%）：长期服药的慢性粒细胞白血病患者，平均在 4 年发生肺纤维化5. 氯乙亚硝脲：总剂量＞1500 mg/m2 发病率可达 30%～50%；单剂 900～1500 mg/m2  分 3 次应用可引起 22% 致死肺毒性。其他可能导致 ILD 的肿瘤药：阿糖胞苷、紫杉醇类、环磷酰胺、吉西他滨、伊立替康、奥沙利铂、长春碱、拓扑替康、多柔比星、依托泊苷，靶向药物如贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、厄洛替尼、吉非替尼ILD 的发生时间早期发作 ILD：用药后几天至几周延期发作 ILD：用药后几周至几个月迟发 ILD：用药后几年风险因素包括既往 ILD 病史、胸部放疗史、诱发 ILD 药物的联合应用、药物累积剂量等。有报道吉西他滨单药 ILD 的发生率只有 1.4%，当与紫杉醇联合使用时则增加至 33%，伊立替康与紫杉联合应用 ILD 的发生率可从 1.8% 增加到 12.5%。排除一切就是它因临床表现和影像学改变不具特异性，抗肿瘤药物相关 ILD 的诊断为排除性。需要排除如下疾病各种细菌、病毒和真菌感染；潜在疾病进展如癌症肺转移；其它原因引起的 ILD 如结缔组织病、职业暴露等；心源性肺水肿；非抗肿瘤药物引起的 ILD 等。临床常表现均有咳嗽、呼吸困难、发热的表现。表现为弥漫性肺泡损伤、间质性肺炎 & 肺纤维化、超敏综合征、毛细血管渗漏综合征。抗肿瘤药物相关 ILD 治疗 停药。严重病例加用糖皮质激素，但应先除外感染。激素增减用量根据病情变化决定。支持治疗包括吸氧（博来霉素和丝裂霉素禁用，为什么？）、平喘、机械通气。预防为主：抗肿瘤治疗前要进行肺部影像学、肺功能检查，注意 ILD  风险因素。如果临床和影像学改变怀疑 ILD 则应进行支气管镜检以除外感染。