新药治疗慢性淋巴细胞白血病的进展

踏**痕

来源：临床血液学杂志

作者：王志清  徐祖琼  朱学军


慢性淋巴细胞白血病（CLL）是白血病的一种亚型，以不成熟的淋巴细胞扩散到血液、骨髓和淋巴组织中为特点。CLL是一种极为异质性的疾病，可以表现为无症状生存几十年，也可表现为快速进展。因此，对于CLL需要进行个体化治疗。传统治疗药物包括苯丁酸氮芥、氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔单抗等的单药或联合应用。随着对CLL发病机制的深入认识，以及耙向药物研究不断取得进展，越来越多的新药逐步被批准应用于CLL的治疗和临床研究中。本文将详细讨论几种国外正在研究或已被批准用于CLL治疗的药物，包括新的抗CD20单克隆抗体（Ofatumumab和Obinutu-zumab）、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（Idelalisib和IPI-145）、布鲁顿酿氨酸激酶抑制剂（Ibrutinib）、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂（ABT-263和ABT-199）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（Flavopiridol和Dinaciclib）、免疫调节剂（来那度胺）以及嵌合抗原受体的了细胞疗法等。

一、新型抗CD20单克隆抗体

1、Ofatumumab

Ofatumumab（奥法木单抗）是一个人源化单克隆抗体，能与表达CD20的B淋巴细胞表面抗原结合，且与利妥昔单抗相比具有更强的亲和力。该药在2009年10月被美国FDA批准用于治疗对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的CLL。2014年4月，基于一个1期临床研究，Ofatumumab又被批准与苯丁酸氮芥联合用于先前未经治疗的CLL。

2、Obinutuzumab

Obinutuzumab为另一种新型CD20单抗，在2013年11月被FDA批准与苯丁酸氮芥联用治疗初治的CLL患者。

研究人员比较了利妥昔单抗和Obinutuzumab对体外CLL细胞的作用，并检测了全血样本中B细胞的耗竭。经过利妥昔单抗或Obinutuzumab治疗后，体外CLL细胞的平均存活率分别为6%和11%，以及减少全血中B细胞的比例分别为12%和33%。苯丁酸氮芥与Obinutuzumab联合后，增强了对体外CLL细胞的毒性。Obinutuzumab诱导的B细胞耗竭与CLL细胞表面CD20表达相关，但不直接诱导细胞死亡。在对来源于全血的CLL细胞耗竭方面，Obinutuzumab比利妥昔单抗更强，表明Obinutuzumab在CLL治疗中是比较有前途的。

一项国际多中心研究中，前期有6例CLL患者接受Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥治疗来评估此联合方案的可行性。结果显示，5例患者发生了共10次3/4级中性粒细胞减少，但没有转化为3/4级感染，也没有出现发热或需要抗生素治疗。此外，在治疗结束后的6个月内，没有发生3/4级中性粒细胞减少症或感染。所有受试者均完成治疗，2例达完全缓解（CR），4例达部分缓解（PR）。从开始治疗后平均随访23个月，没有患者发生疾病进展或死于CLL。

有研究显示接受Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥治疗的患者获得了23个月的无进展生存（PFS），而接受苯丁酸氮芥单药治疗的患者PFS为10.9个月。两者总生存率（ORR）分别为75.5%和30.2%，CR率分别为22.2%和0。联合治疗组最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少症（34%）和输液反应（21%）。2013年，FDA批准Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥用于CLL的一线治疗方案。

二、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂

磷脂酰肌醇3-激酶在细胞生长、分化、迁移和代谢中起重要作用。造血选择性亚型PI3Κδ主要帮助调节B淋巴细胞的激活、增殖、迁移和生存。

1、Idelalisib（CAL-101）

最初命名为CAL-101的PI3ΚS选择性抑制剂Idelalisib为caspase依赖性抑制剂，其促进CLL细胞凋亡与剂量和接触时间无关。Idelalisib没有促进正常了细胞或自然杀伤细胞的凋亡，也没有用干扰抗体介导的细胞毒作

研究发现，Idelalisib在既往接受过很多治疗的惰性非霍奇金淋巴瘤中显示出抗肿瘤活性，安全方面亦可以接受。ORR为57%（71/125例），6%达到CR的标准，达到反应的中位时间为1.9个月，反应持续时间的中位数为12.5个月，中位PFS为11个月。最常见的3级不良反应为中性粒细胞减少症（27%）、转氨酶水平升高（13%）、腹泻（13%）及肺炎（7%）。

在一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的I期临床研究中，Idelalisib联合利妥昔单抗在治疗难治性伴不利遗传学特征的CLL中，被证实比利妥昔单抗单独使用（加安慰剂）更有效。Idelal1S1b组与安慰剂组比较，12个月的ORR分别为92%和80%，总缓解率分别为81%和13%。2组常见的不良反应为肺炎、发热、发热***粒细胞减少症。Idelalisib联合利妥昔单抗与利妥昔单抗单独使用（加安慰剂）相比，在治疗复发伴有不良遗传学特征的CLL时，能显著改善PFS、响应率和ORR。

2014年7月，FDA批准Idelalisib用于利妥昔单抗治疗后复发的CLL。需要注意的是，Idelalisib在使淋巴结快速缩小的同时会伴随淋巴细胞计数（ALC）的增加。研究认为Idelalisib诱导CLL细胞再分布（从组织中到血液中）的潜在机制是Idelalisib干扰了整合素介导的CLL细胞粘附到内皮细胞和骨髓间充质干细胞。这种抑制CLL细胞粘附到内皮细胞和骨髓间充质干细胞的作用，可促进CLL细胞凋亡和阻止CLL细胞的生存。另外，FDA对该药做出了严重毒性警告：包括严重肝脏毒性、严重腹泻/结肠炎、严重间质性肺炎及肠穿孔。

2、IPI-145

IPI-145是一种有效的口服小分子PI3Κ7和S的抑制剂，最初是作为一种对抗继发性炎症的药物来抑制自身免疫性疾病和炎症的活性。鉴于该药能抑制了、B细胞的增殖，有研究对55例复发/难治性的淋巴瘤患者和16例CLL患者进行了I期研究。治疗周期为28d—个疗程。发现82%的患者经过2个周期的IPI-145治疗后有淋巴结反应，最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少（25%），其他的不良反应包括皮疹、转氨酶升高、疲劳和腹泻。目前正在进行IPI-145单药与Ofatumumab疗效比较的Ⅲ期临床研究。

三、布鲁顿酿氨酸激酶抑制剂

布鲁顿酿氨酸激酶在B细胞受体信号转导中起关键作用，帮助促进CLL细胞的生存和增殖。

Ibrutinib（中文名依鲁替尼）是第一个布鲁顿酿氨酸激酶抑制剂。研究发现Ibrutinib可抑制B细胞受体下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）和细胞外相关激酶1/2（ERΚ）的磷酸化，下调NF-κB信号通路，并显著抑制CLL肿瘤细胞活化、增殖和迁移。

Ibrutinib在治疗复发/难治性CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤（包括高危临床和遗传学特征）时显示了高频率的缓解。一项Ib/n期多中心研究显示，分别使用每日420mg和每日840mg剂量的Ibrutinib治疗复发/难治性CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤，组ORR均为71%，淋巴细胞增多的发生率分别为20%和15%，随访26个月，PFS为75%，ORR为83%。

FDA于2013年7月批准Ibrutinib用于套细胞淋巴瘤治疗，之后FDA先后批准Ibrutinib用于治疗既往至少接受过1种药物治疗而病情继续进展的CLL患者，以及伴有17p缺失的高危CLL。

Ibrutinib会引起治疗相关的ALC增多。这种淋巴细胞增多是一过性的，在用药间歇期消失，且无临床症状，推测与CLL细胞从组织再分布至血液有关。Ibrutinib的2期临床研究发现，在大于40%的患者中，治疗的24h内ALC达到高峰。淋巴细胞增多发生在首剂量使用的数小时内。经过2个周期治疗后，无论ALC的相对变化，淋巴结、脾和骨髓中的肿瘤负荷都是减少的。

Ibrutinib具有很好的耐受性，最常见的不良反应是轻度腹泻、恶心、疲劳、上呼吸道感染、呕吐、皮疹、呼吸困难、水肿，呈自限性、不需要任何干预性治疗。Ibrutinib通常不会引起骨髓抑制。

四、BCL-2抑制剂

BCL-2家族蛋白是细胞凋亡过程中的关键调节因子，包括促凋亡和促存活蛋白。癌细胞在这个家族中改变平衡从而能够逃避凋亡。BCL-2的过度表达是CLL的标志并构成一个重要的治疗目标。

1、ABT-263

ABT-263是一种小分子BCL-2家族蛋白抑制剂，能够高亲和力结合多个抗凋亡BCL-2家族蛋白，包括BCL-XL、BCL-2、BCL-W及BCL-b，具有很高的口服生物利用度。在一个评价ABT-263安全性、药代动力学和生物活性的工期临床试验中，29例复发性或难治性CLL患者接受了ABT-263治疗，9例（31%）患者达到PR，7例患者超过6个月保持疾病稳定；平均治疗时间为7个月，中位PFS为25个月；在氟达拉滨耐药、伴巨大淋巴结合17p缺失的患者中均观察到了其活性；BCL-XL抑制剂引起的血小板减少是主要的剂量限制性毒性，8例（28%）患者发生了血小板减少。

2、ABT-199

由于ABT-263有血小板减少症这一个突出的不良反应，其治疗作用受到限制，该化合物被重新设计成一个高效的、口服生物利用度高的选择性BCL-2抑制剂ABT-19920。该化合物在体内能抑制BCL-2依赖的肿瘤生长，且不消耗人体血小板。3例难治性CLL接受单剂量ABT-199治疗后导致了24h内的肿瘤溶解。这些数据表明，选择性BCL-2抑制剂显示出对BCL-2依赖的肿瘤的治疗前景。在最近的一个I期临床研究中，ABT-199取得了85%的ORR，13%的CR和72%的PR。有趣的是，88%伴17p缺失的患者和75%对氟达拉滨耐药的患者，至少达到了PR。ABT-199主要的不良反应是肿瘤溶解综合征和中性粒细胞减少症。2014年欧洲血液学协会上展示的工期试验中，报道了ABT-199治疗多重复发或难治患者的总缓解率为80%，高危亚组患者也达到了同样高的缓解率。这种药物正作为单药和联合抗CD20单克隆抗体及标准化疗法在期试验中进行研究。2014年美国血液学年会展示的一项研究证实ABT-199联合利妥昔单抗治疗复发/难治CLL患者，总缓解率达到90%，CR率达到30%。

五、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂

另一种新的治疗CLL的药物是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（也称为CDK抑制剂）。细胞周期蛋白依赖性激酶是细胞周期进程的至关重要的调节器，并作为癌症的重要治疗目标。

1、Flavopiridol

Flavopiridol是—个普通的CDK抑制剂，也是一个强有力的转录抑制物，是通过正向转录延伸因子b的抑制而发挥作用。

在一个大的2期研究中，64例复发CLL患者给予单药Flavopiridol治疗，然后给予**抑制细胞因子释放综合征。34例（53%）患者有治疗反应，包括30例（47%）获得PRs，3例（5%）获得小的PRs，1例（1.6%）获得CR。多数高危患者亦获得反应。所有细胞遗传学风险组中获得治疗反应的中位PFS时间为10〜12个月。每周治疗的次数从4次减少到3次，以及加用预防性**可以提高耐受性。Flavopiridol在复发CLL患者包括有高危遗传学特征的患者中显示了显著的活性。

2、Dinaciclib

Dinaciclib是一个强有力的、选择性的CDΚ抑制剂，在体外能抑制CDK2、CDK5、CDK1及CDK9活性。研究表明Dinaciclib在CLL患者中暴露2h后，表现出浓度依赖性的细胞凋亡，且优于Flavopiridol。Dinaciclib有效下调Mcl-1在CLL细胞中的表达，并拮抗由多个蛋白（如TNF-a、IL-4、B细胞激活因子及CD40配体）介导的保护。这些数据为进一步研究Dinaciclib在CLL患者的治疗作用提供了良好的证据。

在一个剂量递增的非随机工期试验中，例复发/难治性CLL患者接受Dinaciclib和利妥昔单抗治疗。所有患者表现出与药物相关的不良事件，最常见的不良反应包括血液学、消化系统和代谢方面，但均未观察到剂量限制性毒性。而且无一例发生肿瘤溶解综合征。其中4例患者达到病情稳定，1例患者达到CR，在利妥昔单抗和Dinaciclib之间无明显的相互作用。从该研究的有限数据表明，Dinaciclib联合利妥昔单抗的耐受性良好，在复发/难治性CLL患者中显示了令人鼓舞的临床效果。

六、免疫调节剂

免疫调节剂也同样在CLL的治疗中发挥作用。CLL是以体液免疫缺陷伴与此相关的肿瘤细胞微环境的改变为特征，这个特点促进恶性肿瘤细胞的选择性存活。免疫调节药物通过改变细胞因子和肿瘤细胞微环境的细胞特征来发挥治疗作用，已被证明是一种有效的治疗CLL的药物。

研究比较多的治疗CLL的免疫调节药物是来那度胺。来那度胺在体外和体内诱导了CLL细胞上功能性CD154抗原的表达，伴随活化的表型，可能因此纠正这种疾病的体液免疫缺陷。在一个2期研究中，60例年龄>65岁的CLL患者接受来那度胺治疗，初步剂量为5mg/d，口服，共56d，然后调高至25mg/d，持续治疗直至疾病进展。在平均随访的29个月中，53例（88%）均存活，32例（53%）继续治疗。估计2年PFS为60%。来那度胺治疗的ORR为65%。中性粒细胞减少症是最常见的3/4级治疗相关的毒性，34%的治疗周期中发生了这种情况。13%的患者发生重大感染或中性粒细胞减少伴发热。该研究显示，来那度胺治疗老年伴症状明显的CLL患者的耐受性较好，能诱导持久的缓解。

七、嵌合抗原受体-T细胞疗法

治疗CLL的新的化疗药物还包括嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法。在CLL患者中，恶性B细胞能够通过各种逃避机制以逃脱宿主的主动和被动免疫防御系统。有研究最近设计了一个单链CAR，将了细胞重定向CLL细胞表面表达的肿瘤相关抗原。最常用的有针对性的肿瘤相关抗原是CD19。

许多研究已证明CAR-T疗法在CLL中的活性。在一项研究中，针对细胞表面抗原CD19的CAR-T细胞分别注入3例晚期CLL患者。其中2例达CR。重要的是，这些细胞中的一部分保存下来作为记忆性CAR-T细胞，并保留了其抗CD19的效应。在另一项研究中，10例难治性CLL或复发性B细胞急性淋巴细胞白血病接受了自体T细胞（这个了细胞被修正为表达一个特异性针对CD19的第2代CAR）的治疗。3/4例既往接受环磷酰胺（CTX）治疗的巨块型CLL患者，淋巴结肿大显著减少或获得混合反应，且没有发生B细胞的再生障碍。CAR-T的短期疗效因既往接受CTX治疗而得到增强，而与外周血肿瘤负荷呈反比。进一步的分析表明，这些针对CD19的耙向了细胞，在最初输注后的8d，抽取患者血标本，显示出在体外仍保留了细胞毒性的能力。

另一项研究包括8例晚期B细胞恶性肿瘤（其中4例为CLL），先用CTX和氟达拉滨对患者进行预处理，随后输注单一的抗CD19的CAR-T细胞，然后每8h给予注射IL-2直到毒性影响到了的剂量的追加。6例患者获得缓解（5例PR，1例CR）；例中有4例患者的血清7干扰素和TNF水平显著增加，与此相伴随的细胞因子介导的相关毒性包括发烧、疲劳、腹泻、低血压、急性肾功能衰竭和毛细血管渗漏综合征。在接受CAR-T细胞输注后，可以在多例患者的血标本中发现已CD19特异性方式产生炎症细胞因子的了细胞。虽然，CAR-T细胞疗法被证实在B细胞肿瘤（尤其是CLL、惰性淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病）的治疗中具有显著活性，但仍有很多问题亟待解决。到目前为止，尚不能肯定是否存在一种转移嵌合抗原受体到T细胞的最佳方法；嵌合抗原受体的其他部分（如跨膜区域等）的特性是否会影响CAR-T细胞的活性；针对CD19的CAR-T细胞疗法是否足够有效甚至于能完全取代造血干细胞移植等，均有待于进一步研究。

综上所述，很多新的靶向药物已应用于CLL的治疗，从而改善临床结果；这些新的药物可能会在未来CLL的治疗中发挥至关重要的作用。仅使用1个新的药物来提高CRs是不可能的；相反，上述这些新药的联合使用可能会获得成功的结果。伴随这些新的药物的出现，CLL治疗的新时代才刚刚开始，今后对于CLL患者来说有望能获得更好的反应和ORR，特别是对于那些复发或难治性患者及其他伴有高风险的临床和遗传学特征的患者。

s****y

zhe版内科学提到这个了。