全科临床用药之安全用药篇

逯*飞

安全用药
     安全用药就是应该做到：
    根据病情、病人体质和药物的全面情况适当选择药物、真正做到“对病下药”，同时以适当的方法、适当的剂量、适当的时间准确用药。注意该药物的禁忌、不良反应、相互作用等。并且还要注意尽量少花钱。这样就可以做到安全、合理、有效、经济地用药了。

一     糖尿病患者慎用加替沙星
   加替沙星是一种常用的第三代喹诺酮类广谱抗菌药，对革兰阴性菌和革兰阳性需氧、厌氧菌及不典型菌具有抵抗作用，通过生物转化最终经肾脏排出。临床上常用于肺炎、慢性支气管炎急性加重期、鼻窦炎等呼吸道感染和泌尿系统的感染等。
　　有数据表明，使用加替沙星后低血糖的发生率比其他抗菌药高出4倍，而使用加替沙星出现高血糖的风险是其他药的17倍。
　　试验中发现，使用抗生素后30天内，血糖调节异常最高的是加替沙星（为1.1％），其次是环丙沙星（0.3％），左氧氟沙星（0.3％），莫西沙星和二代头孢菌素都是0.2％，而最低的是大环内酯类，仅为0.1％。医学家虽然目前对加替沙星导致血糖异常的机制还不清楚，但大都认为可能是该药能够促进胰岛素的释放导致低血糖，而促使胰岛B细胞空泡化降低胰岛素水平从而导致高血糖。尤其应当引起注意的是，在试验中，糖尿病患者服用该药发生低血糖入院后，有近8％的患者死亡，而在出现高血糖反应中有16.5％的患者死亡。左氧氟沙星虽然有引发轻微低血糖的风险，但没有高血糖的发生。

　　提示：对于老年人（特别是大于75岁的老人），患有糖尿病、肾功能低下和近期服用过降血糖药物的人来说，使用加替沙星可导致威胁生命的血糖调节异常，应引起高度注意。糖尿病患者不应使用加替沙星，左氧氟沙星也应慎用。糖尿病患者应选择对血糖调节影响较小的药物，如大环内酯类等。
二  老年人慎用催眠药
     老年人身体各器官机能衰退，大脑也是如此。人进入老年后，大脑总重约减少10％～15％，脑神经细胞绝对数量减少28％～40％，脑血流量也有所减少。基于这种改变，老年人用药后的药效学和药动学均有改变，因此，老年人在选择催眠药时应特别慎重，这样才能更加安全、有效。
　　老年人对作用于中枢神经系统的***特别敏感，尤其是在老年人缺氧发热时特别明显。例如，在服用**（如安定）时，同样的用法、用量，老年人比青年人更容易出现精神运动障碍和精神紊乱状况，如出现平衡失调和步态不稳等症状，长期应用还易产生抑郁症状。目前研究表明10％～22％的老年人存在焦虑失眠症，经常使用的抗焦虑和催眠药是苯二氮（草字去早加卓）类（包括常见的安定、舒乐安定、罗拉安定等），老年妇女应用尤多。美国老年人占人口12％，但占全国催眠药使用量的35％～40％，苯二氮（草字去早加卓）
类药物的主要不良反应是跌倒和臀部骨折，长效类比短效类更容易出现这类不良反应。
　　因此老年人使用***要注意以下几点：
　　▲从小剂量开始服用，逐渐小量增加。
　　▲定期来医院进行肝功能、肾功能检查。
　　▲剂量视病人情况而定：肥胖者易出现药物蓄积；体质弱者也存在较大危险性。
　　▲短效药物优于长效药物：短效药物服药次数多，但严重不良反应如跌倒、臀部骨折较少发生。不过使用短效类药物停药较困难，明显存在撤药反应。
　　非苯二氮（草字去早加卓）类药物作为抗焦虑药和催眠药的治疗，已被临床广泛使用，可分为两大类：咪唑吡啶类和环吡咯酮类。催眠药和镇静剂均易发生耐药性和依赖性，因此均应避免长期服用，或选用几种有效药物交替使用。
三   肝肾功能减退 慎用抗真菌药
两性霉素B
    两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，临床治疗深部真菌感染疗效确切，可以1日1次给药；缺点为必须静脉给药，毒性大，尤其是肾毒性大。应用两性霉素B时，几乎所有患者均可出现不同程度的肾功能损害，故用药期间应定期测定肾功能，以尽早发现异常，及时采取措施。肾功能减退患者应谨慎使用两性霉素，确有应用指征时应该根据其肾功能损害程度减量给药或改用两性霉素脂质体治疗。两性霉素B肝毒性较为少见，但亦有个别患者应用时出现肝细胞坏死、急性肝功能衰竭等严重不良反应，故原有严重肝病患者不宜选用两性霉素，并且在用药期间应该定期监测肝功能，如发现肝功能损害时应及时停药或作出相应处理。

　　  吡咯类
     酮康唑对于念珠菌病、各种深部真菌病和皮肤癣菌病有效。酮康唑全身应用时肝毒性明显，所以原有肝病患者确有应用指征时应该权衡利弊后决定是否应用，并且用药期间应该密切监测肝功能，严重肝功能减退患者应该避免应用。因酮康唑肝毒性明显，目前多为局部外用制剂，较少全身用药。
　　  氟康唑90％以上通过肾脏排泄，对于累及肾脏的真菌感染具有优势。但是，老年人肾功能呈生理性减退者或者肾功能减退患者应用时应该减量，谨慎使用。氟康唑肝毒性虽较咪唑类抗真菌药为小，但也须慎重，特别对肝脏功能不良者更应小心，用药期间应该监测肝功能。
　　  伊曲康唑几乎完全在肝脏内代谢，因而肝功能异常患者慎用，并应减量应用。如果出现肝功能异常，应停止用药。对肾功能不全的患者和老年生理性肾功能减退者，伊曲康唑排泄减慢，故应慎用，并且建议监测本品的血药浓度以确定适宜的剂量。
　　  伏力康唑是一种新型广谱三唑类抗真菌新药，与氟康唑相比，伏立康唑抗真菌谱更广、活性更强，一般应用口服给药。中度到严重肾功能减退的患者口服应用时，可发生赋形剂蓄积，用药时必须密切监测肾功能。急性肝损害者无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察指标是否进一步升高；轻度到中度肝硬化患者应该减量慎用；严重肝功能减退的患者应避免应用。

　　  氟胞嘧啶
    氟胞嘧啶是人工合成的广谱抗真菌药，口服及静脉注射后约90％以原形从尿液排出，故老年人肾功能减退或原有肾功能减退患者应减量应用，且用药时应该定期检查肾功能。氟胞嘧啶具有一定的肝毒性，少数患者服药后引起肝功能改变，故肝功能减退患者应该减量慎用。

　　  棘白菌素类
    新型抗真菌药物棘白霉素类药物具有毒性低、杀真菌作用强等优点，主要药物包括卡泊芬净、米卡芬净。
　研究表明，肾功能不足和轻度肝功能异常的患者应用卡泊芬净、米卡芬净均不需要调整剂量（明显肝功能异常患者应减量应用）。健康志愿者和患者在应用米卡芬净钠后出现过肝功能异常，部分同时给予米卡芬净钠和其他药物的患者曾经出现过肝功能失调、肝炎，甚至恶化为肝衰竭，故患者在给予米卡芬净钠后出现肝功能异常情况或者原有肝功能不全患者病情持续发展时，应该密切监测肝功能变化以确定继续给药治疗所带来的益处是否大于可能存在的风险。
四 前列腺肥大慎用阿托品
     前列腺肥大者在一些诱因下会出现急性尿潴留。急性尿潴留是膀
胱内充满尿液，不能自行排尿的一种急性症状，会给患者带来很大痛
苦，治疗不及时还会导致一系列严重后果。引起急性尿潴留的原因有
多种，其中之一就是药物。
    阿托品类药物有阿托品、654－2、颠茄、东莨菪碱、普鲁本辛等。此类药物具有抗
胆碱作用，可以缓解平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、解除迷走神经对心
脏的抑制、兴奋呼吸中枢，主要用于胃肠痉挛、支气管哮喘、抗休克、
有机磷中毒等疾病。很多人都知道在腹痛时服用这些药如颠茄，但也
正是因为阿托品类药物可以解除平滑肌痉挛，同样可以使膀胱逼尿肌
松弛而引起小便不畅，甚至尿潴留。
五  孕期慎用转换酶抑制剂
    一些年来，医生们一直认为，在妊娠的头三个月里使用“抑制剂”
是安全的，但如果怀孕在6～9个月期间让妇女用这类降压药，就有可
能造成婴儿出生缺陷。最近一项新的研究却发现，怀孕头三个月使用
这类药时，照样能增加婴儿出生缺陷的危险。而且，怀孕中服这些药
的妇女所生的婴儿，与用其他降压药的妇女所生婴儿相比，发生重要
缺陷的可能性几乎增加三倍。这种发现促使美国食品药品管理局在稍
后发布了一个新闻简报，以期引起人们的重视。
　　美国研究人员对在1985～2000年出生的近3万个出生记录进行了
调查，发现在怀孕头三个月服用了“抑制剂”的妇女所生的209名婴
儿中，有18个婴儿（近9％）患有重要的生理缺陷。然而，在同一时
间服用其他降压药妇女所生的婴儿，并没有发生这种情况。
　　研究还发现，出生时中枢神经系统和心血管系统有缺陷的婴儿数
量，在“抑制剂”组要比未服降压药组高出四倍。
　　“抑制剂”抑制了一种称为血管紧张素转化酶的蛋白质，抑制的
结果是产生一种能扩张血管的化学物质，进而导致血压下降。大家所
熟悉的贝那普利、卡托普利、依那普利、西拉普利、苯那普利、培垛
普利和雷米普利等都属于此。
　　虽然还不清楚“抑制剂”是如何增加了出生缺陷的，但是如上所
述，它抑制了同血压相关的一种酶，而同样的酶还存在于胎儿的心、
肾和脑中。这就不难理解，如果这种酶的功能受到干扰，就不会是单
纯的降压，还可能干扰到胎儿器官的正常形成过程。
　　新药在上市前当然要进行动物实验，以便了解能否引起人体出生
缺陷，但是专家并不总是相信这些实验结果。目前在“抑制剂”是否
能增加出生缺陷危险的问题上，还没有更多的资料，但是就现在所了
解的情况来说，尽管并不是最后的结论，却足以使人震惊。
　　在美国，每年估计有12万婴儿出生时发现有生理缺陷，虽然遗传
基因和环境因素或二者相加，均可成为导致出生缺陷的原因，但据专
家估计，仍然有大约70％的因素尚属未知。本文所提出的“抑制剂”
就可能是一个应当引起重视的原因。
　　尽管这方面的研究还在继续，专家的意见仍然是：使用降压药的
生育期女性，应当在刚刚想到可能怀孕的时候，就同医生谈论选择用
药的事。最聪明的做法是，在整个怀孕期间，都要避免用“抑制剂”
类药物。
六  头孢曲松钠与钙剂须合理使用
       国家食品药品监督管理局发出的“紧急通知”，是根据国外药厂的公告作出的，并非是我国出现了两药配伍不当发生了死亡事件。但通知中用“药品评价中心确定了配伍使用头孢曲松钠与含钙溶液发生
不良事件并导致死亡的病例，所有病例均为新生儿或婴儿”语句，确易使公众误认为我国也发生了此类死亡事件。因欣弗、齐二药、鱼腥草注射液以及最近的静注白蛋白等药品不良事件，国家食品药品监督管理局曾接二连三地发出类似的紧急通知。对此，舆论界尚记忆犹新，公众也仍心有余悸，所以，这次“紧急通知”难免引起人们的不安。事实上，此药在我国应用已近20年，还未见有因与钙剂配伍使用致死的报告。
　　目前，我国许多生产头孢曲松钠的企业所提供的说明书，皆未提及此项要求。为了防止发生类似不良反应，增加警示语和修改说明书是完全必要的。至于头孢曲松钠的不良反应则与其他抗生素一样，各有不同，应具体问题具体分析。

　　  含钙注射液非含钙溶液
　　应当明确，通知所述头孢曲松钠配伍禁忌中的“含钙溶液”这句用语，确系转抄自国外产品说明书，但它是欠科学的，应根据我国国情进行更正。实际上，此处的“含钙溶液”是专指含钙注射液而言，并非一般的口服溶液。许多媒体与公众都误认为头孢曲松钠将不能再与钙剂一起服用了，补充钙剂的人再也不能用头孢曲松钠了。
　　特别要说明的是，头孢曲松钠为粉针剂，必须先用注射液（包括灭菌注射用水）将其溶解，抽出后再与上述无钙注射液混匀静滴。在我国，常见的含钙注射液有氯化钙注射液、葡萄糖酸钙注射液、复方氯化钠注射液（林格注射液）、乳酸钠林格注射液（哈特曼注射液）、复方乳酸钠葡萄糖注射液等。头孢曲松钠不能与钙剂并用意指不能直接与含钙注射液混合在一起使用，否则会发生配伍禁忌。

　　  为什么头孢曲松钠不能与钙剂并用
　　头孢曲松钠不能与含钙注射液混合在一起供静脉注射或静脉滴注，是因为头孢曲松钠为阴离子，极易于阳离子钙形成不溶性沉淀，属化学配伍禁忌。众所周知，含有沉淀或微粒的药液是绝对不能作静脉注射或静脉滴注的，中国药典对此有着极为严格的要求，因为微粒可阻塞毛细血管和在组织中沉积并形成肉芽肿，如发生在心、脑、肾、肺等重要器官则可致死。头孢曲松钠主要由肾脏排泄（给药剂量的33％～67％，平均40％），其余部分经胆道系统排泄，故在胆汁与肾脏中浓度很高；在体内，应该药为阴离子，与钙离子亲和力较高而形成不
溶性头孢曲松钙沉淀，并很快在胆管或胆囊以及肾收集系统形成结石（或泥沙），尤其是在彼此均为高剂量或长疗程时更易发生。
　　综合现有资料发现，头孢曲松钙结石症有以下几个特点：①结石发生快，溶解消失也快。最快出现是在给药后第2天，最快消失是在用药后第11天。②结石一般直径较小或呈泥沙样（sludge）。③是否发生决定于药物本身的特性，且与剂量、疗程相关。4结石的主要成分是头孢曲松钙，还有少量胆固醇和胆红素。⑤有些病例胆、肾结石同时发生。⑥不仅小儿多发，成人也有发生。⑦常伴有胆囊炎或肾盂肾炎及其他疾病，尤其是高胆红素血症。

　　  药品人命关天  必须从严管理
　　对药品安全性的认识，人类尽管做了许多实验和研究，但仍然难料何时、何地、何人用某一药品后会发生严重甚至死亡的不良反应。而只能在实践后，在积累到一定数量时才能采取相应措施。轻者修改说明书，重者撤出市场，停止使用。所以，最重要的是要搞好药品不良反应监测工作，不仅药监部门如此，企业、医院也应如此，做到及时发现，及时总结，及时反馈，及时控制。这次发生的问题再次向企业敲响了警钟。过去相当一部分生产企业存在一种“通病”，即仿制他人原创药时非常积极，但却不尊重其原说明书，掐头去尾，专拣好的说。在我国药物治疗史上，曾多次发生患者与厂家因药源性事故走进法庭，其中不乏患者凭借原厂家说明书作为证据而胜诉的事例，这个深刻教训绝不应忘记。当然，药品监管部门也应认真细致审查说明书，力求科学、严谨、一致（同一药品）。

　　  合理使用头孢曲松钠
　　头孢曲松钠具有广谱、高效、长效以及不易耐药等特点，适用于多种细菌感染和许多特殊人群，既可静脉注射或滴注，也可肌肉注射。特别要说明的是在使用头孢曲松钠时，还要注意可能诱发免疫溶血性贫血（IHA），发生率为0.1％，其指征和症状包括严重溶血性贫血、血红蛋白尿、低血压、急性肾衰、发热以及背痛等。与其他头孢菌素类药物一样，头孢曲松钠可从血清白蛋白中置换出胆红素，从而发生胆红素脑病，故新生儿禁用，尤其是患有高胆红素血症的新生儿或可能发展为脑黄疸的新生儿和早产儿禁用。
　　至于头孢菌素类抗生素是否会产生双硫仑（戒酒硫）样反应，关键是分子结构中有无甲硫四氮唑侧链，如头孢哌酮钠、头孢甲肟、头孢咪诺钠、拉氧头孢钠等均有此侧链而有此反应；头孢曲松钠虽无此侧链，但有一相似的氨基噻唑侧链，故也可能发生戒酒硫样反应。因此，无论是口服还是注射本品，仍以勿饮酒为宜。
　　最后，在配伍用药物时，应注意头孢曲松钠与其他头孢类抗生素一样，不能与碱性药物并用。一般情况下，当pH值＞8.5时，头孢类抗生素即可水解失效；当pH＜4.5时，即可发生沉淀失效。因此，临床应用头孢类抗生素的最佳方法是单独应用，必要时可间隔给药，绝不要为了图省事，怕麻烦，任意混合药物供注射，结果是很严重的。虽然实验表明配制好的注射液比较稳定，室温（25℃）可放置24小时，但临床仍主张即用即配，以确保安全。
                  

　　  相关链接
　　头孢曲松钠是第三代半合成头孢菌素。关于头孢曲松钠使用配伍
禁忌问题，即“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中
使用”，在原研厂产品罗氏芬（菌必治）的原始说明书中也无此注意
事项，而是上市后，临床不断发现头孢曲松钠与含钙注射液配伍时发
生头孢曲松钙的白色细微混浊或沉淀；与此同时，还陆续发现头孢曲
松钙可诱发胆、肾结石，且多系婴幼儿。故厂家于1998年对说明书做
了修改，即在［用药须知］中，规定了静脉滴注2.0g时，应溶于40ml
以上无钙静脉注射液中，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯
化钠注射液、复方电解质葡萄糖注射液以及羟乙基淀粉注射液等。在
［配伍禁忌］中还明确规定：本品不能加入哈特曼氏（Hartmann，ss
olution，我国通用名为乳酸钠林格注射液）以及林格溶液（Ringer，
ssolution，我国通用名为复方氯化钠注射液）等含有钙的溶液中使
用，同时还规定该药与氨苯蝶啶、万古霉素、氟康唑以及氨基苷类抗
生素存有配伍禁忌。请医务人员使用时予以充分注意。
　　经专家查阅，著名的药物学专著马丁代尔大药典1999年32版中，
对此已有明确的描述：“头孢曲松钠与含钙溶液、氨基苷类抗生素、
氟康唑、拉贝洛尔、万古霉素、安吖定等有配伍禁忌”，即不得混合
使用。可是，在我国目前多达70多个仿制品中，除少数外，大多数说
明书中均未阐明此重要注意事项。
待续

护**者

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李***4

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