放化疗骨髓抑制机理及治疗

老*子

放、化疗所致白细胞减少症的病理机制

　　正常情况下，骨髓内细胞的增殖、成熟和释放与外周血液中粒细胞的衰老死亡、破坏和排出呈相对恒定状态。某些肿瘤在其治疗过程中破坏了这种平衡，即出现白细胞减少甚至全血细胞减少。各种放射线对骨髓的抑制多见于肿瘤放射治疗中及放射治疗后。放射线不仅可使骨髓抑制，而且可以直接杀伤粒细胞或引起染色体改变，其微循环的改变往往在相当时间内得不到恢复。放疗增敏作用的化疗药物如DNR，ADM等在增加放疗敏感性的同时，也增加了副作用。由于骨髓和淋巴组织增殖旺盛，分化程度低，对放射线高度敏感，所以骨髓损害程度取决于放射剂量的大小、照射范围和部位、照射时间等．放疗所致的骨髓抑制远较化疗为轻，主要影响粒细胞系，大面积可影响BPC。绝大多数抗癌药物，均有不同程度的骨髓抑制，常为剂量限制毒性。化疗药物(抗肿瘤药物)可作用于癌细胞增殖周期的不同环节，抑制DNA分裂增殖能力，从而起到对肿瘤的治疗作用。但由于化疗药物缺乏选择性，在杀死大量肿瘤细胞的同时亦可杀死不少正常骨髓细胞，尤其是对粒细胞系影响最大，从而出现骨髓抑制，见白细胞减少，甚则全血细胞减少。肿瘤病人在化疗中随着化疗药物在体内累积量的增加，其骨髓抑制也逐渐加重。多数抗癌药物的骨髓抑制，出现于用药后1~3周，持续2~4周恢复。但HN2抑制淋巴细胞，却发生在给药后24小时。亚硝脲类的骨髓抑制出现较迟，最低值见于第3~4周，恢复期亦长约6~8周。多数药物以抑制WBC为主，伴血小板BPC相应下降，少数药物如MMC，CBP以抑制BPC为主。联合化疗除注意骨髓储备功能外，应避免骨髓毒性叠加的药物并用，或适当减少并用时的剂量。见表1。由于粒细胞和血小板的半衰期短，而红细胞的半衰期较长（120天）。故红细胞系干细胞的减少情况不容易在外周循环池中表现出来。


表 1 常用化疗药物的骨髓毒性及剂量调整

药物
剂量调整

明显 NH2 ，BCNU ，CCNU

ME-CCNU ，ADM ，DRN ，MMC ，PAM ，CBP ，6MP

中度 CTX，DTIC，ACD，VLB，VDS，VP-16，VM26

MTX，FT207，PCZ，高剂量 CDDP
WBC 或 BPC/L
剂量调整 %

WBC ≥ 4 × 10９

BPC ≥ 12 × 1010
100

WBC 2.5 ～ 3.5× 10 9

BPC 7.5 ～ 11.9× 10 10
50

WBC ≤ 2.5× 10 9

BPC ≤ 7.5× 10 10
停药至恢复

轻度 5FU，HAM ，一般量 CDDP
WBC ≥ 3.5 × 10 9

BPC ≥ 10 10

WBC 2 ～ 3.4×10 9

BPC 6 ～ 9.6×10 10

WBC ≤ 2×10 9

BPC ≤ 6×10 10
100

50

停药至恢复



　　治疗

1．化疗引起贫血的防止
　　1) 补充铁剂　鼓励病人多休息，防止发生**性低血压，必要时吸氧使血氧饱和度≥90%，进食含铁丰富的食物, 加强营养。多数患者虽然血清铁及血清铁蛋白正常, 但存在着铁代谢紊乱，主要为铁的利用障碍。应用重组人**( recombinant human　**, rHuEPO ) 治疗, 即可解除铁利用障碍, 从而有效地消耗体内储存铁。如果总铁量不足,势必使红系造血亦受到一定限制。根据临床观察, 包括网织红细胞和造血功能检测, 若血清铁< 100Lg/L , 单用铁剂血红蛋白(Hgb) 不升, 给予rHuEPO , 同时补铁效果显著。至于对铁剂如何选用, 最近,Ballard 等前瞻性随机对照研究，认为口服硫酸亚铁或每周注射右旋糖酐铁100 mg 均不如单次输注总剂量的右旋糖酐铁的效果好, 总剂量=4.08 ×体重(kg)×[ 15- 开始治疗时血红蛋白的值(g% ) ]mg。2) 输血指征　肿瘤病人贫血多为慢性起病和骨髓功能低下所致，Hgb 100 g/L 以上时无输血指征。Hgb< 85 g/L 时，应结合病人的临床表现，如极度疲劳、头晕头痛、心动过速、低血压及心脏缺血表现，可考虑输浓缩红细胞。Hgb<70g/L，且血容量正常时，通常需输注浓缩红细胞，只有肿瘤病人有活动性出血，需要同时补充血容量和红细胞时，才考虑输全血。3) **　随着EPO 基因工程产物rHuEPO 的合成，EPO 开始广泛用于化疗相关性贫血的治疗。应用目的有:
　　　(1) 用于合并贫血的肿瘤患者可以为其顺利完成化疗提供保障；(2) 化疗的同时使用rHuEPO 可以预防贫血发生；(3) 治疗化疗后出现的贫血；(4) rHuEPO 与其它造血细胞**因子合用对缓解化疗所致的多源性骨髓抑制具有协同作用；(5) 骨髓移植治疗过程中，对患者预处理后同时应用rHuEPO 和粒细胞集落**因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落**因子(GM-CSF) 以增加造血干细胞的动员量，缩短骨髓移植后造血功能恢复时间。应用rHuEPO 须符合如下条件，红细胞比(Hct)<30%或Hgb<90g/L 加上以下5项中的任何一项：(1) 正在接受化疗或放疗；(2) 骨髓受肿瘤侵犯；(3) 骨髓异常增生综合征(MDS)；(4) 转铁蛋白饱和率< 20%; (5) 血清铁>100 ng/ml。rHuEPO 剂量为100～150 U/k，每周3 次，2～4 周后起效，如果二周内Hct 增加4%，则剂量减少50%，如果4～6周后Hct 增加< 5%～ 6% 应提高剂量50%。最大剂量不超过300 U/k g, 每周3 次。治疗过程中应每周测定Hct 直至超过30%，若Hct 已>36%或Hgb达到120g/L 以上，可考虑停药。
2．抗癌药物引起血小板减少症的防止　
　　血小板<100×109/L 可诊断为血小板减少症。血小板低于50×109/L 时，存在出血的危险性，可有皮肤、黏膜出血; 低于20×109/L 时, 有自发性出血的高度危险性; 低于10×109/L 则极高度危险。1) 一般处理　处理血小板9减少症时, 应注意以下几点: (1) 血小板< 50×109/L 时, 应减少活动, 预防损伤, 避免搬运重物, 防止便秘; (2) 维持收缩压在18. 7 kPa 以下, 预防颅内出血; (3) 避免使用非甾体消炎药或含有阿司匹林的药物; (4) 避免肌肉注射等创伤性操作, 操作后必须局部按压5～ 10 分钟以上;(5) 一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素; (6) 血小板低于20×109/L 或有出血时可考虑输注血小板; (7) 输血小板后发生寒颤时应及时使用哌替啶。2) 输血小板的指征　输血小板依然是治疗血小板减少症的标准方法。一般血小板低于20×109/L时, 有指征输注血小板, 但也有学者认为血小板10×109/L 以下时才考虑输血小板。血小板输注1～ 4小时后, 应评价血小板增加数量, 每输1 单位血小板一般会增加5～ 10×109/L 。3) 血小板生成素( thrombopo ietin, TPO) 　重组人血小板生成素( rhTPO ) 已进入临床, 它能降低患者因化疗所致血小板减少症的严重度和持续时间；减少输注血小板量, 具有明显促进血小板恢复作用。V adhan 等报道29 例妇科肿瘤患者接受rhTPO 治疗, 其合适剂量为1. 2 Lg/kg, 隔日1 次, 共4 次。没有液体潴留、呼吸困难、心律失常等不良反应, 其中1 例出现轻度的抗体滴度升高。白细胞介素-11 已被美国食品药品管理局(FDA ) 批准用于临床, 也能减轻患者因抗癌药物所致血小板减少症的严重度和持续时间, 减少血小板的输注量, 促进血小板的恢复。常用剂量为50 Lg/kg。主要毒副反应有液体潴留、呼吸困难、心律失常等。
3．抗癌药物引起中性粒细胞减少症的防止　
　　细胞周期特异性药物引起中性粒细胞最低值为第7～ 14天, 一般8 天后可恢复; 而细胞周期非特异性药物引起中性粒细胞最低值为第10～ 14 天, 第21～ 24 天恢复。周围白细胞低于4×109/L 称为白细胞减少症。中性粒细胞绝对计数低于2×109/L 为中性粒细胞减少症。中性粒细胞绝对计数低于0. 5×109/L ,称中性粒细胞缺乏症。中性粒细胞减少症患者体温超过38℃, 常称中性粒细胞减少性发热。有时发热是唯一的可靠体征。常见的感染部位有呼吸道、皮肤黏膜、肛周、会阴、尿道以及各种导管、引流管放置处, 也可伴有口腔炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等继发感染。中性粒细胞缺乏症起病急骤, 易在2～ 4 天内发生严重的细菌感染。口腔、咽喉、直肠、**、**或子宫等黏膜均可有坏死性溃疡,并迅速进展至脓毒血症。中性粒细胞缺乏症引发脓毒败血症时, 若不及时处理死亡率极高, 必须引起足够的重视。
　　 1) 一般处理　中性粒细胞减少症的处理重在预防。减少由外源性微生物引起感染的危险性, 避免接触不卫生的水果、蔬菜和其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病的病人( 如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等)。医护人员检查病人前必须洗手, 严防交叉感染。病人应养成良好的卫生习惯, 注意饮食卫生, 做到饭后漱口及口腔护理, 加强大小便后会**清洁, 每天洗澡。预防皮肤和黏膜的创伤, 正确处理伤口。中性粒细胞减少症伴发热或缺乏症的处理应注意以下几点: (1) 仔细检查并尽可能发现感染病灶及感染; (2) 常规进行尿、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养; (3) 拍摄胸片, 每天或隔天检查血常规; (4) 经验性应用广谱抗生素，根据药敏试验结果更换抗生素。常规治疗中一些常用的口服药物：
　　①地榆升白片 能**骨髓造血，促进造血干祖细胞增殖分化，增加血细胞的生成数量，有效提高白细胞减少症患者的白细胞水平。放、化疗可导致肿瘤患者骨髓抑制，其造血微环境也会受到破坏。地榆升白片能防止放、化疗对骨髓造血细胞DNA的损伤，并且具有保护造血微环境的作用。临床观察中发现，在放、化疗开始时即配合地榆升白片使用，用于防止因放、化疗引起的白细胞减少症，起到了良好的疗效
　　② 利血生、鲨肝醇、维生素B
　　③ 茜草双酯 系茜草有效成分茜草酸衍生物，能加速成熟白细胞释放，促进造血干细胞增殖和分化
　　④ 小檗胺 系小檗属植物分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱，能促进造血功能，增加末梢血白细胞
　　⑤ 中医常用升白复方制剂有愚鲁汤、保元汤、十全大补口服液、六味地黄口服液、升白丸、乌鸡白凤丸　　　　　　　 　　2) 严重骨髓抑制采用CSF＋常规药物治疗 　基因重组人粒细胞集落**因子( rhG-CSF ) 有惠尔血(Filgrastim ) 和格拉诺赛特(Granocyte) 等。本药的主要作用：(1) **骨髓CFU-G 向成熟粒细胞分化、增殖；(2) 促进骨髓成熟粒细胞向外周血释放；(3) 激活成熟粒细胞的功能，延长其寿命；(4) **骨髓造血干细胞向外周血释放。
　　 由于骨髓造血细胞并不均处于增殖期，一般抗癌药引起的骨髓抑制并不严重，但少数抗癌药如：烷化剂、亚硝脲类药物对增殖及不增殖的造血细胞均有影响，容易引起严重的骨髓抑制。因目前尚无 有效的预防方法，所以，当白细胞降至正常以下要积极采取有效治疗，确保患者在短期内升至正常范围内，完成肿瘤治疗的预期目标。轻度的骨髓抑制可以采用口服常规升白细胞药物来治疗。例如利血生、鲨肝醇茜草双酯系茜草以及一些中药复方制剂地榆升白片，升白丸、乌鸡白凤丸、健脾益肾冲剂、长安升白冲剂、升白片、参芪片、养血升来治疗。当病人发生严重骨髓抑制，应采用粒细胞集落**因子治疗。同时各种护理措施是必不可少的。心理因素可以致病，而疾病又反作用于人的心理状态，由于白细胞下降患者要停止化疗，此时患者抵抗力低，食欲下降，容易乏力；患者易产生焦虑，情绪低沉，细致的心理护理可以帮助患者从这种困境中解脱出来，愉快接受治疗。