咪唑类抗真菌药物的临床应用及注意事项

学*子

真菌对于健康人体而言通常是条件致病菌，但是当机体抵抗力降低、外部因素不良时，就有可能造成全身或局部真菌感染。近年来临床真菌感染病例有逐年增多的趋势，这可能与下列各种因素有一定的关系：（1）基础病比较严重使得患者长时间住院，或者合并疾病较多，机体免疫功能降低易发生真菌感染；（2）滥用广谱抗生素，使用剂量偏大、时间过长、种类过多等，破坏了体内的微生态平衡，使得本不致病的真菌变为优势菌，诱发了真菌感染；（3）不适当的应用糖皮质激素，抑制了机体免疫力，破坏了机体防卫系统，促进霉菌生长，造成医源性真菌感染；（4）免疫功能低下患者，如艾滋病患者，自身免疫功能因种种原因降低或丧失，对真菌失去了抵御功能。自从人类40多年前开始使用第一个抗真菌药两性霉素Ｂ以来，人们在预防和治疗真菌感染方面已取得极大进展，虽然抗真菌药物的研制与开发的速度不如其他抗感染药物发展的迅速，但科学家们已经开始高度重视开发研制新型广谱、高效、低毒的抗真菌药物。近年来在临床上用于治疗真菌感染的药物主要有多烯类、氨基甲酸酯类和咪唑类等三大类。本文仅就咪唑类药物的临床使用时应注意的几个问题作一简要综述，旨在提醒医务工作者合理应用抗真菌药物。

咪唑类抗真菌药物是目前临床上最常用的一类治疗真菌感染的药物，临床应用最广泛。从其化学结构上可以看出，在其1位取代咪唑部分为该类药物抗真菌活性所必需，并由此可以演变出各种不同类型的咪唑及三唑类抗真菌药物。咪唑类抗真菌类药物最大的特点是使用方便、疗效肯定、不良反应相对比较轻。咪唑类抗真菌药物在体内代谢稳定吸收良好，因此既可口服又可注射，对浅部真菌和深部真菌都有疗效[1]。

目前临床上常用的咪唑类抗真菌药物主要有氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑和益康唑。酮康唑等芳乙基环状缩酮类化合物是治疗浅部真菌感染的首选药物，但对血脑屏障的穿透性较差，不适宜用于治疗真菌性脑膜炎，芳乙基环状缩酮类化合物对曲霉菌、毛霉菌或足分支菌的抗菌作用不佳，因此在临床上不适于治疗上述真菌感染。酮康唑的肝脏毒性较大，一般情况下停药后可逐步恢复，但近年来有多例引起严重肝毒性甚至死亡的报道。因此临床应谨慎使用。咪康唑口服吸收较差，静脉使用可引起血栓性静脉炎，目前临床上已经较少用于静脉注射，而主要是局部用药治疗皮肤念珠菌病、念珠菌外阴**炎、体癣、股癣、足癣、花斑癣等[2]。益康唑的不良反应更为严重，因此临床仅仅作为外用药物，如栓剂、喷雾剂和外用溶液[3]。

以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物[4]。氟康唑、伊曲康唑等咪唑类药物主要是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶(Ｐ45014ＤＭ)而发挥作用[5]，使羊毛甾醇蓄积、细胞膜结构功能组成如麦角甾醇的合成缺乏，导致真菌膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制真菌的生长[6]。但是咪唑类抗真菌药物同时能够作用于人体的多个细胞色素Ｐ450蛋白，特别是人类细胞色素Ｐ450酶中3Ａ4酶，而细胞色素Ｐ450中的3Ａ4及2Ｃ8～2Ｃ10酶是成人肝脏中主要的酶[7]，因此具有较严重的不良反应，其不良反应发生率高达10%～16%[8]。

氟康唑的抗菌谱相对较窄，对曲霉菌等真菌活性很低，且易产生耐药性，伊曲康唑也存在口服生物利用度不稳定等问题。唑类抗真菌药物常与其他药物发生相互作用，因此在临床使用中应特别引起注意[9]。

利福平、异烟肼两者中的任意一种药物与氟康唑同用时，均可降低氟康唑的药效，导致抗真菌治疗失败或造成反复真菌感染[10]。

多种降糖类药物如甲苯磺丁脲、氯磺丁脲、格列吡嗪等与氟康唑同时应用时，均易发生低血糖症，因为氟康唑能够使此类降血糖药物的血药浓度升高，因此需要监测血糖、调整磺脲类降糖药物的使用剂量[11]。

当茶碱或环孢素与较高剂量氟康唑同时应用时，氟康唑可使这两种药物的血药浓度升高，从而导致毒性反应发生的危险性加大，因此必须在监测环孢素、茶碱的血药浓度并及时调整用法用量的情况下才可谨慎应用。氟康唑还可以增强华发林的抗凝作用，使得凝血酶原时间延长而导致出血，所以需要监测凝血酶原时间并小心使用。能够被氟康唑、酮康唑或伊曲康唑提高药效的药物还有Ｈ2 受体拮抗药、特非那定等，临床应用时需要密切关注[12]。

苯妥英钠、苯**钠、Ｈ2 受体拮抗药（抗酸和抗胆碱能药）、利福平、异烟肼等药物均可降低酮康唑的药效；苯**钠、卡马西平、利福平及异烟肼可降低伊曲康唑的药效 [13]；而氢**可提高氟康唑的药效。

阿司咪唑、***、胰岛素、皮质类固醇及氯氮卓酮如与酮康唑或伊曲康唑同用时可被酮康唑、伊曲康唑提高药效，而伊曲康唑还可提高**、咪哒唑、美乐地平、西沙必利等药物的药效[14] [15]。但随着酮康唑、伊曲康唑临床应用的逐步减少，部分医务工作者放松了警惕，需要注意的是，外用酮康唑、伊曲康唑与咪唑类药物的相互作用目前正在研究之中。

几种抗真菌药与其他药物相互作用情况及其处理方法

1．酮康唑、伊曲康唑或氟康唑与利福平合用时，由于利福平的酶诱导作用和咪唑类抗真菌药降低胃肠道吸收等综合因素，可使唑类药物的抗真菌感染血浓度作用均下降，特别是氟康唑的血浆浓度下降可低于酮康唑及伊曲康唑，同时也可使利福平的抗感染作用下降。临床最常用的处理方法是间隔服用利福平及咪唑类抗真菌药。若能监测咪唑类抗真菌药的血浆浓度则应尽可能地按实际情况调整咪唑类药物的剂量，如氟康唑与利福平合用时可间隔12ｈ。与环孢素合用，因咪唑类药物有增加环孢素循环量的危险，故应密切监测肾功能，监测环孢素的血药浓度及血循环量，并注意调整剂量。

2．酮康唑：虽然目前临床应用逐步减少，但与乙醇合用或饮用烈性酒时，患者可出现面红、呕吐、发热、心动过速等双硫仑样作用，故应避免同时服用含乙醇的饮料和药物。与胃动力药西沙必利合用时，有增强室性心律失常的危险，特别是尖端扭转危险，故应禁止合用。与特非那定、阿司咪唑合用，因其可降低抗组胺药的肝脏代谢，也有增强室性心律失常的危险，特别是出现尖端扭转，故也应禁止合用。与氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝等合用，因可增高胃内pＨ值降低酮康唑的吸收率，故应间隔2ｈ以上分开服用。与异烟肼合用时，异烟肼可降低酮康唑的血浆浓度，故应至少间隔2ｈ服用，并应监测酮康唑的血浆浓度，以保障疗效。与**、**合用，由于酮康唑可抑制其肝脏代谢，而使唑仑类药物血药浓度升高，应加强临床监护并降低其剂量；因为**的血药浓度升高更为明显，可增强其镇静作用，故应禁止与**合用。

3．伊曲康唑：与***合用时，伊曲康唑可使***排泄降低因而增加***的血药浓度，引起患者恶心、呕吐、心律紊乱等，故应加强临床监护，必要时应监测心电图及***血浓度并适当调整***的剂量。与抗癫癫痫药卡马西平、苯**钠、苯妥英钠、扑米酮等合用时，上述药物可降低伊曲康唑的血药浓度及疗效，故应临床监护，必要时测伊曲康唑的血药浓度并尽可能地调整其剂量。与**、**合用，可因抑制其肝脏代谢，升高苯二氮卓类的药物血药浓度而明显增强其镇静作用，故对**不宜合用，对**应禁止合用。与西沙必利合用时，可增加室性心律失常尤其是尖端扭转的危险，应禁止合用。与华法林合用可降低肝脏对华法林的代谢，而增加华法林口服抗凝药的作用及出血危险，故应经常检测凝血因子Ⅱ含量及国际标准化比例。在用伊曲康唑期间或服用后均应调整其剂量。若与特非那定、阿司咪唑合用，则可降低抗组胺药的肝脏代谢而增加室性心律失常的危险，特别是尖端扭转，所以应禁止合用。

4．氟康唑：氟康唑可抑制苯妥英钠的肝脏代谢并使苯妥英钠的血药浓度升高至中毒值，故应密切监测苯妥英钠的血药浓度并在用氟康唑期间或停用后适当调整其剂量。氟康唑也可抑制华法林的肝脏代谢，降低华法林的抗凝作用，增加出血危险，如需合用则应经常检测凝血因子Ⅱ含量及国际标准化比例；在服用氟康唑期间及停用一周之后，应适当调整华法林剂量。氟康唑与茶碱及氨茶碱等合用时，由于氟康唑可降低其清除率，故可升高其血浓度而出现过量的危险，故应加强监护并尽可能监测其浓度，在应用氟康唑期间及停用后，应调整其剂量。氟康唑与磺脲类降糖药合用，可使后者半衰期延长而发生低血糖，故应注意患者有出现低血糖的危险，加强血糖的自我监测，并在应用氟康唑期间调整磺脲类降糖药的剂量。

皮***生

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