【资源】骨延迟愈合与不愈合

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骨折不连接的定义：凡骨折8个月后骨折两端未能达到骨性连接的骨折，称为骨不连。区分骨折愈合与骨不连，主要决定于骨折间物质是否已骨化，也有学者提出，6个月骨折未能达到骨折愈合时为骨不连。?

骨折延迟连接的定义：骨折在正常愈合所需的时间（一般为4个月内），仍未达到骨折完全愈合的标准，称为骨延迟连接。?

一、骨不连接与延迟连接的原因(Causes of Delayed Union and Nonunion)?

骨不连与延迟连接的原因虽多，但大致相同。大多数因素的程度不同，其后果各异，有的只产生延迟连接，愈合时间虽长，但还可连接；有的形成骨不连，如成骨因子缺乏，先天性胫骨骨不连等。其原因可分为三类：技术性因素、生物学因素和联合因素。?

(一)技术性因素?

技术因素所致的骨不连与延迟连接其生物学过程是正常的，骨愈合异常主要是由于治疗方法不当引起的。?

1. 感染：感染使骨折端坏死以及营养血管闭塞，破坏骨痂形成的正常进程，导致骨不连。2. 治疗不当?

(1)过度牵引：可使骨折端分离。?

(2)固定不当：不能消除骨折端不利的异常活动及应力。?

(3)肌肉收缩力：可使骨折断端间隙增大，如尺骨鹰嘴骨折，膑骨骨折等。?

(4)开放性粉碎性骨折：清创时过多地去除碎骨片造成骨缺损。?

(5)骨折端对位不好：常有间隙存在或间隙中嵌有软组织。?

3. 血运障碍：严重开放性骨折，软组织损伤大，骨折周围软组织与血管损伤，影响骨折端血运。因而，开放性骨折愈合较闭合性骨折愈合慢，骨不连发生率也较高，可达5%～17%。手术切开复位，也因骨膜剥离过多，骨不连发生率可高于闭合复位的4倍。骨膜对成骨有很大的作用，是骨皮质营养血管的主要来源。?

在美国和加拿大，技术因素所致的骨延迟连接和骨不连占骨延迟连接和骨不连接总数的70％～80%，且皮质骨发病率高于松质骨。一般认为，肥大性骨不连(X线表现为骨折端分离、假关节形成和过多的骨痂生长），植骨治疗效果好。此外，固定、预防感染和良好的复位通常效果亦佳。如果骨折端形成滑膜连接，必须切除其软骨覆盖部分，因为这种特殊组织具有闸门—屏障作用(gating-barrier effect)，在骨愈合的钙化过程中夹杂被滑液分割的软骨层出现。?

(二) 生物学因素?

生物学所致的骨延迟连接和骨不连接其治疗方法是得当的，骨延迟连接和骨不连接是由于生物学过程异常造成的，包括骨痂形成障碍、骨痂钙化障碍、区域性加速现象(reginal acceleratory phenomenon，RAP)低下、异常分化、骨改建异常、骨塑形异常和力学对骨塑形的影响。生物学因素可单独，也可与其他因素一起共同影响骨愈合。在美国和加拿大，单独由于生物学因素所致的骨不连占骨不连的20%左右，合并技术性因素的另占20%左右。生物学因素所致的骨延迟连接和骨不连接大多发生在皮质骨，很少发生在松质骨。?

1. 骨痂形成障碍：对于长管骨骨折来说，如果骨痂形成量不足或根本不出现骨痂，说明局部多细胞介质活性产生异常，也说明正常骨愈合过程中的骨折初期细胞致敏-**-增殖-分化-机化等环节上出了障碍。在美国和加拿大，骨痂形成障碍占所有生物学因素的80%。临床表现为长骨骨折2月以上，X线摄片显示骨折端没有足够骨痂形成。组织病理学研究显示其骨折间隙很少有新的骨组织产生，而取代它们的是大量的纤维组织。临床上采用X线和细胞毒药物治疗肿瘤时可发生这种情况。此外，也可发生于局部神经阻断和非甾体消炎镇痛剂的应用。?

2. 骨痂钙化障碍：骨痂钙化障碍可发生在各种类型的软骨病(但很少发生在抗维生素D型佝偻病)，从而导致假性骨折和创伤性骨不连。一旦全身代谢障碍纠正，骨痂就能正常钙化，并可使骨愈合趋向正常。随后的骨改建和骨塑形必须等到骨痂完全钙化后开始。骨痂钙化障碍所致的骨延迟连接和骨不连接在美国只占骨延迟愈合和骨不连病因的3%以下。?

3. 区域性加速现象(RAP)低下：骨的原发损伤具有促进正常骨愈合的作用，这种正常骨愈合的促进作用即称为RAP。它可使骨愈合的各个时期缩短。使骨愈合加速2～10倍。RAP低下可导致骨折端骨痂形成减少和板层骨取代编织骨机能低下。一般认为RAP低下约占所有长骨骨折延迟愈合和不连接的3%以下，但占由生物学因素所致的骨延迟愈合和骨不连的75%左右，且皮质骨发生率高于松质骨。骨折3个月以后，临床X线可清楚地显示RAP低下，表现为局部密质骨纵向隧道样改变缺失或邻近干骺端骨小梁稀少、骨质疏松。一旦发生上述情况，说明骨改建将遭受严重影响，并使骨改建范围缩小。当RAP低下或缺失时，闪烁摄影显示局部冷相；当RAP明显、骨痂形成增加、骨改建增加或局部血流量增加时，骨扫描显示局部同位素吸收增加。如果骨折2个月以上，骨扫描显示局部冷相说明RAP低下或缺失，预示骨愈合过程变慢。但是RAP明显并不说明有足够的骨痂形成，有时骨痂形成和RAP可彼此分离。此外，临床上某些疾病可使RAP低下，其发生机理尚不清楚，包括糖尿病、合并周围神经损伤、各种原因引起的区域性主要感觉丧失、二磷酸中毒、严重放射性损伤和营养不良等。尽管如此，临床上70%的RAP低下原因都不清楚。有趣的是RAP低下很少发生在小儿、健康动物和松质骨骨折。?

4. 异常分化：异常分化是指尽管骨折早期局部组织细胞致敏-**-增殖反应是正常的，但如果这种早期产生的成骨细胞和成软骨细胞被成纤维细胞或成脂肪细胞替代，那么骨折端间隙将被瘢痕组织或脂肪组织所填充，而不是骨痂。临床上导致异常分化的常见原因包括某些转移性肿瘤和骨折不适当治疗；不常见的原因包括慢性原发性甲状旁腺机能亢进、神经纤维瘤病、糖尿病性神经病变、局部神经完全切除和先天性胫骨假关节。在美国和加拿大，由于组织分化异常所致的骨延迟连接和骨不连接约占生物学因素所致的骨延迟愈合和骨不连接的10%以下，占技术因素的50%以上。?

5. 骨改建异常：现在已知骨改建是以基本多细胞单位(basic multicellular unit)为基础的，而基本多细胞单位是由许多类型的细胞、细胞间质和毛细血管在一定的时间和空间彼此连接在一起的特异机化组织。骨改建异常可导致板层骨取代骨痂的进程延缓。众所周知，骨痂不具有生物力学相关性结构特征，只有板层骨才具有这些特征。因此，骨改建延缓可导致负重骨痂变形和骨畸形愈合。Frost在40年行医生涯中只遇见7例，其病因尚不清楚。一般认为骨改建异常与某些药物、生物化学和内分泌因素有关。?

6. 骨塑形异常：骨塑形异常大多发生在小儿的成骨不全，其板层骨替代编织骨或塑造骨的能力接近完全或完全丧失。骨塑形异常也可发生在软骨病和各种佝偻病，从而导致胫骨或股骨弯曲，这可能是由于新生板层骨钙化障碍，从而导致未钙化的板层骨基质堆积。此外，也可能是由于骨改建过程中的“闸门-屏障作用”丧失，从而使堆积的未钙化板层骨基质修正受阻。众所周知，骨成熟后骨塑形能力就基本丧失，但成人骨折愈合后若干年X线片仍可显示内、外膜骨皮质表面的某些赋形作用。?

力学对骨塑形的影响：骨塑形的**主要来源于局部机械力学的作用，在骨愈合过程中存在着“机械**窗口(mechanical usage window)效应”，即过强或过弱的机械**均不利于骨愈合，只有适当范围的机械**才有促进骨愈合的作用。肌肉收缩和肢体负重可增强RAP，从而加速骨塑形。

二、机理（Mechanism）?

在骨延迟连接和骨不连接过程中，不仅要考虑到成骨细胞本身，而且要考虑到成骨细胞的形成过程是否正常。正常骨愈合受到全身性因素和局部因素的相互作用以及骨和邻近软组织的相互作用。全身性因素包括激素、药物、年龄、性别、人种、营养和其他因素等，它们对骨的作用特征是连续的、长期的和全身性的。局部因素至少有二类，一类是损伤初期局部组织产生的生物性物质，它们可充当骨愈合过程中局部和全身性的信使作用，且骨折部位不同其性质也不同，这些生物性物质的异常可导致骨愈合异常。此外，局部去神经和严重放射线损伤也可导致骨延迟连接和骨不连接。另一类局部因素是损伤早期组织释放的生物化学和生物物理性信使物质。一般认为局部信使物质半衰期较短，作用时间在数秒至数分钟，且释放量极小。由于局部细胞和细胞间质均可产生或释放这些信使物质，所以它们的作用范围限制在它们的周围细胞，只有极微量外溢进入循环。?

三、治疗(Treatment)?

(一)技术性因素?技术性因素所致的骨延迟连接和骨不连接，只要治疗方法的错误一旦得到纠正，即可获得良好的骨愈合，一般不主张采用电**治疗。?

(二)生物学因素?生物学因素所致的骨愈合异常一般可采用电**、植骨、固定和某些生物活性物质等治疗，现分别阐述如下。?

1. 骨痂形成不足：骨痂形成不足可导致骨延迟愈合和骨不连，除了治疗方**确外，某些生物活性物质或细胞激动素(如BMP、丝裂原、IL-1、生长因子和分化因子等)的局部使用可促进骨痂形成。也可采用新鲜自体松质骨植骨治疗，因为它含有各种生物活性信使物质。如果骨改建正常，坚硬和切实固定可使骨折端紧密接触，这可使骨折端骨单位连接柱和骨改建连接柱发生交叉。此外，适当手术包括接骨板和髓内针固定也可促进骨痂形成。具有骨改建过程的骨连接称Ⅱ期骨愈合，而不具有骨改建过程的骨连接则称为Ⅰ期骨愈合，一般认为骨改建过程需要5～8个月时间。?

过去人们将骨痂形成不足归咎于局部血供不佳，现在认为这并不完全正确，至少有以下三条理由：①骨折端骨扫描显示温或热相，提示局部血流量是增加的；②如果局部血供不足，必定导致低氧分压，而低氧分压可**局部组织生长，可实际上局部组织生长是停止的；③如果局部血供不足，那么手术将使血供情况恶化，但实际上适当的手术操作有利于骨愈合。临床上应区别以下两种情况，即骨折前局部血供就不足和骨折后新生毛细血管形成能力丧失，前者大多发生在糖尿病和血管性病变患者，后者除了糖尿病和血管性病变外，局部接受大剂量X线照射也可引起。?

2. RAP低下：RAP低下可导致骨愈合延缓，但最终还能恢复正常，从而使骨愈合进入正常序列。因此许多作者认为延长固定时间最终可导致骨愈合。电**通常能激发RAP，手术创伤可激发产生新的RAP。此外，生物力学的作用可增强RAP。某些研究显示，PGE2具有RAP促进作用。?

3. 骨改建受损：延长正常骨愈合固定时间的2～4倍可促进骨改建。在小儿，植骨端固定时间为正常二倍时，植骨块可完全吸收，局部可形成大量骨痂。骨改建异常时局部软组织愈合大多正常，这可能是由于局部生物活性物质的异常作用所致，并非全身性因素所致，因为全身性因素对骨和软组织的作用是一致的。?

4. 骨痂和RAP形成低下：骨痂和RAP形成低下可引起一系列后果，即使骨折固定和复位良好，骨愈合时间仍将延长半年，否则骨折大多不愈合。骨痂和RAP形成低下病例大多出现伤口延迟愈合、伤口崩裂、慢性顽固性溃疡、慢性浅表性伤口感染和局部骨感染等，尤其在下肢和前臂。此外，有人认为骨痂和RAP形成低下还可引起局部血管形成迟缓。治疗包括术中使用抗生素，术后卧床10～20d，术后抬高患肢，骨折端准确复位和坚强固定，延长患肢免负重时间和防止内固定器材松动，可望在6～14个月内达到满意的骨愈合。?

5. 二次损伤现象(the second injury phenomenon)：二次损伤现象是指骨折一周以后施行切开复位手术具有的骨愈合加速现象。从理论上讲，骨折延迟切开复位就意味着骨痂再骨折，可促进细胞介质的释放。胫骨骨折后采用行走石膏固定后骨折端可释放成骨信号物质和PGE2。骨折外支架固定，骨折端的反复微动可反复地导致骨折早期反应，但这种微动应出现在骨折后1～3周。动物实验显示渐进性骨延长可导致高浓度成骨因子释放，加速骨愈合。有人认为，下列两种情况二次损伤可促进骨愈合：①首次损伤后发生了生物学因素所致的骨愈合不良；②二次损伤应发生在首次损伤的几天以后，且不应超过首次损伤后的2～3个月。总之，目前对于二次损伤的生物学基础和精确的时间窗口尚不清楚。?

开关现象(an on-off phenomenon)：骨折后数月或一年，由于生物学因素所致的骨愈合不良，采用植骨或内固定方法可促进、有时可加速骨愈合，术前和术后X线摄片显示骨折对二次损伤的反应完全不同，这可能是第二次损伤清除了骨愈合的障碍所致。因为生物学因素所致的骨愈合障碍可表现为暂时的局部正常骨愈合能力丧失，局部细胞介质作用处于停止状态，这时，如果施行某些手术治疗，可以重新激活这种停止状态，这就是骨愈合过程中的“开关”现象。“开关”现象首先在1960～1964年被认识，1985年Hori等采用组织时间标记(tissue time-marking)实验证明这一点，1986年正式提出。临床研究提示，在同一时期，机体某些部分的细胞介质作用是关闭的，另外部分则是开放的。