过量甲氨蝶呤中毒引起的皮肤损害1例

自***1

临床资料
患者女，74岁，因“全身红斑脱屑伴痛8 d”就诊。患者因“干燥综合征”于外院就诊，连续10 d口服甲氨蝶呤5 mg，每天1次，服药后第3天双下肢开始出现红斑脱屑，后逐渐进展至躯干四肢弥漫分布红斑，表面脱屑，部分形成糜烂面，红斑糜烂以四肢为主，并累及口腔黏膜，自觉疼痛，无法热、关节痛等不适，来我院就诊初步诊断为“甲氨蝶呤中毒”。既往外院诊断为干燥综合征，有2型糖尿病、冠心病、高血压病史，无药物、食物过敏史、外伤史、手术史等病史。

体格检查：生命体征平稳，心肺腹查体无特殊。皮肤科检查：口腔黏膜糜烂，两侧颊粘膜上覆白色黏着物；躯干四肢可见弥漫分布大小不等红斑，边界欠清，中央可见皮岛，红斑表面脱屑，部分可见糜烂渗出，红斑糜烂以四肢为主，糜烂面上覆褐色痂皮（图1A、1B），伴有触痛。

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右前臂皮肤组织病理活检：表皮角化过度，棘层减少，真皮浅层小血管增多，散在噬色素细胞，局部日光弹力变性，血管扩张充血，周围少许淋巴细胞（图2A、2B）。

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辅助检查：血常规：白细胞计数2.39×109/L，血小板计数87×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值 0.11×109/L；肝功能：谷丙转氨酶（ALT）81.67 U/L，谷草转氨酶（AST）34.16 U/L，谷氨酰基转移酶268.42 U/L，总胆红素51.74 μmol/L，直接胆红素29.37 μmol/L，间接胆红素22.37 μmol/L，白蛋白31.84 g/L；血IgE 38.6 IU/mL；CRP 134.68 mg/L；糖化血红蛋白7.3％；ANA定量阳性，着丝点型，滴度1 ∶ 320；自身抗体：抗着丝点B抗体（+ + +）。入院后连查4 d MTX血药浓度均小于0.05 μmol/L。2 d后复查血常规：白细胞1.72×109/L,血小板42×109/L。

结合患者明确用药史、症状、专科查体及辅助检查，诊断为甲氨蝶呤中毒。入院后予亚甲酸钙15 mg每6 h 1次解毒，静脉滴注多烯磷脂酰胆碱及谷胱甘肽保护肝功能，口服碳酸氢钠碱化尿液，口服地榆升白片及静脉滴注重组人粒细胞刺激因子100 μg每天1次升高白细胞，皮下注射重组人血小板生成素15 000 u每天1次升高血小板，复方氯己定及**、利多卡因、生理盐水漱口，辅以护胃、补钙、补钾、降压、降糖、皮肤护理等治疗。经治疗后全身皮疹较前明显好转（图1C、1D），复查血象、肝功等指标基本恢复正常，予以出院。现病情平稳，正在随访中。

2  讨论
甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）是一种可以影响叶酸正常代谢的可逆的二氢叶酸还原酶抑制剂，通过干扰嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，最终抑制DNA合成。该药主要被用于抗肿瘤以及治疗自身免疫性疾病及风湿病，口服药物1~5 h血药浓度达到高峰，吸收后10%的生物可利用MTX转化为7-羟基MTX。MTX大部分经肾排出（约40％~90％），MTX在尿液中的溶解度与尿液pH值成正比，MTX及其7-羟基代谢物在酸性尿液(pH<5.5)中沉淀，当pH=7时，其溶解度增加10倍[1]。

MTX中毒一般表现为胃肠道反应（口腔溃疡、恶心、呕吐、腹痛等），肝脏损害（肝酶升高、黄疸），肾脏损害（血尿、蛋白尿、肌酐升高），骨髓抑制（贫血、白细胞降低和血小板减少），皮肤损害等[2]，其中骨髓抑制及肝肾功能损害最为常见。而MTX引起的药疹较为罕见，目前国内报道的MTX药疹多为重症多形红斑及中毒性大疱性表皮坏死松解症（SJS/TEN）[3-4]，且大多由中或大剂量MTX引起，大剂量MTX通常被定义为超过1 g/m2[5]，仅有极少数患者由小剂量MTX引起。本例患者连续10 d口服MTX 5 mg/d，累及剂量50 mg，在服药后第3天双下肢开始出现红斑脱屑，后皮疹泛发全身，以四肢为主，并累及口腔黏膜，最终出现了剥脱性皮炎样皮疹，并出现骨髓抑制及肝功损害，监测未用解**前及用药后MTX血药浓度均小于0.05 μmol/L，提示未达MTX中毒血药浓度，但考虑MTX中毒与剂量不成正相关[5-6]，且患者有MTX中毒引起的骨髓抑制及肝功损害等全身中毒表现，皮损表现已红斑糜烂为主，未见大疱及大面积皮肤剥脱表现，而药疹极少出现全身症状，主要表现为皮肤损害。该例患者与剥脱性皮炎、SJS、TEN等药疹表现不符，遂考虑MTX中毒，予亚叶酸钙解毒治疗及对症支持治疗后好转出院。

MTX中毒和MTX药疹是两种不同的概念，两者的发病因素、临床症状、治疗原则及组织病理表现均不相同。MTX中毒的发病因素主要为过量的MTX累积毒性引起的全身中毒症状，临床表现为皮肤黏膜、肝脏、肾脏、血液系统等多器官损害，皮损组织病理主要表现为表皮坏死，见角化不良细胞，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润[7]。治疗MTX中毒关键是及时使用亚叶酸钙解毒并加强水化及碱化尿液，佳解毒时间为60 h以内，对于肾脏功能正常的患者，亚叶酸钙剂量每次达到10~15 mg/m2即可，当血药浓度降至0.1 mol/L以下以及临床毒性表现(即骨髓抑制、胃肠道和皮肤损害等) 消失可停用解毒剂[8]。而MTX药疹是MTX导致机体出现过敏表现，继而主要引起皮肤损害，例如剥脱性皮炎、SJS、TEN等皮肤表现，也可累及其余器官，组织病理表现为表皮萎缩，表皮坏死，角质形成细胞空泡样改变，伴有广泛的角化不良细胞，溃疡形成伴嗜酸性粒细胞及少量淋巴细胞浸润[9]。治疗上主要是停用致敏药物，使用糖皮质激素如甲泼尼龙抗炎抗过敏，针对重型药疹如SJS/TEN可连续使用丙种球蛋白0.4 mg/（kg·d) 3~5 d[10]。两者都需密切关注血液系统及肝肾功能的损害，并予以对症处理，同时必须加强皮肤护理和防治感染。

综上所述，临床上应当根据患者年龄、药物总剂量和治疗天数与患者进行充分沟通以避免因用药错误而导致MTX中毒。一旦发现MTX引起的中毒表现，应立即停用MTX并动态监测MTX血药浓度，予以对症处理。及时干预和治疗对MTX中毒患者的预后很关键。

[参考文献]
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[3]魏威胜,张娇.小剂量甲氨蝶呤引起中毒性表皮坏死松解型药疹一例[J].右江医学,2019,47(11):878-880.
[4]高远,郭芸,吴永卓,等.误用大剂量甲氨蝶呤致大疱性表皮松解性药疹[J].临床皮肤科杂志,2018,47(4):252-254.
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[6]KIVITY S, ZAFRIR Y, LOEBSTEIN R, et al. Clinical characteristics and risk factors for low dose methotrexate toxicity: a cohort of 28 patients[J]. Autoimmun Rev,2014,13(11):1109-1113.
[7]韩冰,**松,于艳,等.口服低剂量甲氨蝶呤致皮肤毒性反应[J].临床皮肤科杂志,2022,51(3):150-152.
[8]中国临床肿瘤学会，中国临床肿瘤学会抗白血病联盟，中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟.大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767.
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[10]王宝庭,赵晓玲,赵洁.大剂量糖皮质激素联合静脉注射用人免疫球蛋白治愈中毒性表皮坏死松解症2例[J].临床皮肤科杂志,2019,48(3):166-168.


作者： 庄哲
来源：皮肤性病诊疗学杂志  公众号
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